Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have uncovered new molecular determinants that underlie how pluripotent cells, which can differentiate into any type of cell in the body, decide their destiny. The research, published today in the journal Molecular Cell, provides new insights into early embryo development and new clues for understanding cancer. The work was led by Ramon y Cajal researcher Dr. Sergi Aranda and ICREA Research professor Dr. Luciano Di Croce. 
 
Using embryonic stem cells from mice, the researchers found that the enzyme Thymine DNA Glycosylase (TDG) is critical for cell differentiation. They observed that TDG levels fluctuate as part of the cell's normal routine. When the cell is preparing to divide, TDG levels are high, but they drop off once the cell enters the division phase.

Temporarily altering TDG levels also changed the way stem cells differentiate, or turn into different types of cells. For example, stem cells with tweaked TDG levels had an increased tendency to turn into heart muscle cells. This suggests that the starting amount of TDG in pluripotent cells can affect what type of cells they become when they differentiate. 

One of the surprising findings the researchers made is that TDG mainly interacts with p53, a well-known tumour suppressor. The p53 gene is one of the most frequently mutated genes in human cancers, with around half of all human tumors containing a mutation or deletion in the gene. 

The researchers found that TDG works by facilitating p53's chromatin recruitment, effectively controlling the p53 transcriptional response in a cell cycle-dependent manner. This regulation was pivotal for cell fate decisions during differentiation from pluripotency. 

Cancer is a common disease caused by problems in cell fate decision-making. When the processes that control cell growth, differentiation, and death are disrupted, cells may proliferate uncontrollably, fail to differentiate into their intended cell types, or refuse to die when they should, all of which contribute to the development and progression of the disease. 

While further work is needed to explore TDG’s exact role in cancer, the present study could open up new avenues for investigating the molecular mechanisms behind cancer development, which could eventually lead to new diagnostic and therapeutic strategies. 

“We believe that our study can offer fresh insights into how cells determine their fate and how temporary changes can lead to altered cell behavior. These findings could have important implications for human health, especially considering that p53 is the most commonly mutated gene in cancer,” says Dr. Sergi Aranda. 

Reference work: Aranda S.; Alcaine-Colet A.; Ballaré C.; Blanco E.; Mocavini I.; Sparavier A.; Vizán, P.; Borràs E.; Sabidó E.; Di Croce L. Thymine DNA glycosylase regulates cell cycle-driven p53 transcriptional control in pluripotent cells. Molecular Cell, in press; https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.07.003

EN ESPAÑOL

Se encuentran determinantes moleculares críticos para el destino celular pluripotente 

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) han descubierto nuevos determinantes moleculares que son la base de cómo las células pluripotentes, que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, deciden su destino. La investigación, publicada hoy en la revista Molecular Cell, proporciona nuevos conocimientos sobre el desarrollo temprano del embrión y nuevas pistas para comprender el cáncer. El trabajo ha sido dirigido por el Dr. Sergi Aranda, investigador Ramón y Cajal, y el profesor de investigación ICREA, el Dr. Luciano Di Croce. 

Usando células madre embrionarias de ratones, los investigadores encontraron que la enzima timina ADN glicosilasa (TDG, por sus siglás en inglés) es crítica para la diferenciación celular. Observaron que los niveles de TDG fluctúan como parte de la rutina normal de la célula. Cuando la célula se está preparando para dividirse, los niveles de TDG son altos, pero disminuyen una vez que la célula entra en la fase de división. 

La alteración temporal de los niveles de TDG también cambió la forma en que las células madre se diferencian o se convierten en diferentes tipos de células. Por ejemplo, las células madre con niveles ajustados de TDG tenían una mayor tendencia a convertirse en células del músculo cardíaco. Esto sugiere que la cantidad inicial de TDG en células pluripotentes puede afectar en qué tipo de células se convierten cuando se diferencian. 

Uno de los hallazgos sorprendentes que hicieron los investigadores es que TDG interactúa principalmente con p53, un supresor tumoral bien conocido. El gen p53 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos, con alrededor de la mitad de todos los tumores humanos que contienen una mutación o deleción en el gen. 

Los investigadores encontraron que TDG funciona facilitando el reclutamiento de cromatina de p53, controlando efectivamente la respuesta transcripcional de p53 de una manera dependiente del ciclo celular. Esta regulación fue fundamental para las decisiones sobre el destino celular durante la diferenciación de la pluripotencia. 

El cáncer es una enfermedad común causada por problemas en la toma de decisiones sobre el destino celular. Cuando se interrumpen los procesos que controlan el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular, las células pueden proliferar sin control, no diferenciarse en los tipos de células previstas o negarse a morir cuando deberían, todo lo cual contribuye al desarrollo y progresión de la enfermedad. 

Si bien se necesita más trabajo para explorar el papel exacto de TDG en el cáncer, el presente estudio podría abrir nuevas vías para investigar los mecanismos moleculares tras el desarrollo del cáncer, lo que eventualmente podría conducir a nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. 

"Creemos que nuestro estudio puede ofrecer nuevos conocimientos sobre cómo las células determinan su destino y cómo los cambios temporales pueden conducir a un comportamiento celular alterado. Estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para la salud humana, especialmente teniendo en cuenta que p53 es el gen mutado más común en el cáncer", dice el Dr. Sergi Aranda. 

Estudio de referencia: Aranda S.; Alcaine-Colet A.; Ballaré C.; Blanco E.; Mocavini I.; Sparavier A.; Vizán, P.; Borràs E.; Sabidó E.; Di Croce L. Thymine DNA glycosylase regulates cell cycle-driven p53 transcriptional control in pluripotent cells. Molecular Cell, in press; https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.07.003

EN CATALÀ

Es troben determinants moleculars crítics per a la destinació cel·lular pluripotent

Investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) han descobert nous determinants moleculars que són la base de com les cèl·lules pluripotents, que poden diferenciar-se en qualsevol tipus de cèl·lula del cos, decideixen el seu destí. La investigació, publicada avui a la revista Molecular Cell, proporciona nous coneixements sobre el desenvolupament primerenc de l'embrió i noves pistes per comprendre el càncer. El treball ha estat dirigit pel Dr. Sergi Aranda, investigador Ramón y Cajal, i el professor de recerca ICREA, el Dr. Luciano Di Croce. 

Fent servir cèl·lules mare embrionàries de ratolins, els investigadors van trobar que l'enzim timina ADN glicosilasa (TDG, per les seves sigles en anglès) és crítica per a la diferenciació cel·lular. Van observar que els nivells de TDG fluctuen com a part de la rutina normal de la cèl·lula. Quan la cèl·lula s'està preparant per dividir-se, els nivells de TDG són alts, però disminueixen una vegada que la cèl·lula entra en la fase de divisió. 

L'alteració temporal dels nivells de TDG també va canviar la forma en què les cèl·lules mare es diferencien o es converteixen en diferents tipus de cèl·lules. Per exemple, les cèl·lules mare amb nivells ajustats de TDG tenien una major tendència a convertir-se en cèl·lules del múscul cardíac. Això suggereix que la quantitat inicial de TDG en cèl·lules pluripotents pot afectar en quin tipus de cèl·lules es converteixen quan es diferencien. 

Una de les troballes sorprenents que van fer els investigadors és que TDG interactua principalment amb p53, un supressor tumoral ben conegut. El gen p53 és un dels gens mutats amb més freqüència en els càncers humans, amb al voltant de la meitat de tots els tumors humans que contenen una mutació o deleció en aquest gen. 

Els investigadors van trobar que TDG funciona facilitant el reclutament de cromatina de p53, controlant efectivament la resposta transcripcional de p53 d'una manera dependent del cicle cel·lular. Aquesta regulació va ser fonamental per a les decisions sobre el destí cel·lular durant la diferenciació de la pluripotència. 

El càncer és una malaltia comuna causada per problemes en la presa de decisions sobre el destí cel·lular. Quan s'interrompen els processos que controlen el creixement, la diferenciació i la mort cel·lular, les cèl·lules poden proliferar sense control, no diferenciar-se en els tipus de cèl·lules previstes o negar-se a morir quan ho haurien de fer, i tot això contribueix al desenvolupament i progressió de la malaltia. 

Si bé es necessita més feina per explorar el paper exacte de TDG en el càncer, aquest estudi podria obrir noves vies per investigar els mecanismes moleculars darrere el desenvolupament del càncer, cosa que eventualment podria conduir a noves estratègies diagnòstiques i terapèutiques. 

"Creiem que el nostre estudi pot oferir nous coneixements sobre com les cèl·lules determinen el seu destí i com els canvis temporals poden conduir a un comportament cel·lular alterat. Aquestes troballes podrien tenir implicacions importants per a la salut humana, especialment tenint en compte que p53 és el gen mutat més comú en el càncer", diu el Dr. Sergi Aranda.

Estudi de referència: Aranda S.; Alcaine-Colet A.; Ballaré C.; Blanco E.; Mocavini I.; Sparavier A.; Vizán, P.; Borràs E.; Sabidó E.; Di Croce L. Thymine DNA glycosylase regulates cell cycle-driven p53 transcriptional control in pluripotent cells. Molecular Cell, in press; https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.07.003