EN CASTELLANO/EN CATALÀ

Fusing human retinal cells with adult stem cells could be a potential therapeutic strategy to treat retinal damage and visual impairment, according to the findings of a new study published in the journal eBioMedicine. The hybrid cells act by awakening the regenerative potential of human retinal tissue, previously only thought to be the preserve of cold-blood vertebrates.

Cell fusion events – the combination of two different cells into one single entity – are known to be a possible mechanism contributing to tissue regeneration. Though rare in humans, the phenomenon has been consistently detected in the liver, brain, and gastrointestinal tract.

A team led by ICREA Research Professor Pia Cosma at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona and funded by Fundació “la Caixa” has now found that cell fusion events also take place in the human retina.

The researchers tested whether cell fusion events could differentiate into cells that turn into neurons, which would show potential for tissue regeneration. The team fused Müller glia, cells that play a secondary but important role in maintaining the structure and function of the retina, with adult stem cells derived from human adipose tissue or bone marrow.

“We were able to carry out cell fusion in vitro, creating hybrid cells. Importantly, the process was more efficient in the presence of a chemical signal transmitted from the retina in response to damage, resulting in rates of hybridisation increasing twofold. This gave us an important clue for the role of cell fusion in the retina,” says Sergi Bonilla, postdoctoral researcher at the CRG at the time of publication and first author of the study.

The hybrid cells were injected into a growing retinal organoid, a model that closely resembles the function of the human retina. The researchers found that the hybrid cells successfully engrafted into the tissue and differentiated into cells that closely resemble ganglion cells, a type of neuron essential for vision.

“Our findings are important because they show that the Müller Glia in the human retina have the potential to regenerate neurons,” says Pia Cosma. “Salamanders and fish can repair damage caused to the retina thanks to their Müller glia, which differentiate into neurons that rescue or replace damaged neurons. Mammalian Müller glia have lost this regenerative capacity, which means retinal damage or degradation can lead to visual impairment for life. Our findings bring us one step closer to recovering this ability.”

The authors caution that much work remains to be done before the development of any potential treatments. One of the next steps is understanding why hybrid cells – with four complete sets of chromosomes – don’t result in chromosomal instability and cancer development. The authors of the study believe the retina may have a mechanism regulating chromosome segregation similar to the liver, which contains tetraploid cells that act as a genetic reservoir, undergoing mitosis in response to stress and injury.

The study was led by the Centre for Genomic Regulation in collaboration with the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) and the Barraquer Ophthalmology Center. The work is mainly funded by the CaixaResearch Health Research Call from Fundació “la Caixa” awarded to Pia Cosma (CRG), ICREA Research Professor Nuria Montserrat (IBEC) and Justin Christopher D’Antin (Barrraquer). It is also funded by the European Union’s FET-Open EcaBox project, Velux Stiftung, the Spanish Ministry of Science and Innovation and the Catalan Agency for Management of University and Research (AGAUR).

EN CASTELLANO

La fusión celular “despierta” el potencial regenerativo de la retina humana

La fusión de células retinianas humanas con células madre adultas podría ser una futura estrategia terapéutica para tratar el daño retiniano y la discapacidad visual, según los hallazgos de un nuevo estudio publicado en la revista eBioMedicine. Las células híbridas “despiertan” la capacidad regenerativa del tejido de la retina humana, un rasgo que se creía exclusivo de los vertebrados de sangre fría.

Los eventos de fusión celular, el proceso que se lleva a cabo combinando dos células diferentes en una sola entidad, son un posible mecanismo que contribuye a la regeneración de tejidos. Aunque es raro en humanos, el fenómeno se ha detectado constantemente en el hígado, el cerebro y el tracto gastrointestinal.

Un equipo liderado por la Profesora de Investigación ICREA Pia Cosma en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y financiado por la Fundació “la Caixa” ha descubierto que los eventos de fusión celular también tienen lugar en la retina humana.

El equipo estudió la posibilidad de que los eventos de fusión celular resultaran en células que se diferencian y se convierten en neuronas, lo que mostraría su potencial para la regeneración de tejidos. El equipo fusionó la glía de Müller, células que desempeñan un papel secundario pero importante en el mantenimiento de la estructura y función de la retina, con células madre adultas derivadas del tejido adiposo humano o de la médula ósea.

“Pudimos realizar la fusión celular in vitro, creando células híbridas. Es importante destacar que el proceso de hibridación fue más eficiente en presencia de una señal química, normalmente transmitida desde la retina en respuesta al daño, lo que resultó en un aumento del doble de las tasas de hibridación. Esto es una pista importante sobre el papel de la fusión celular en la retina”, afirma Sergi Bonilla, investigador postdoctoral del CRG y primer autor del estudio.

Las células híbridas se inyectaron en un organoide retiniano en desarrollo, un modelo que imita de cerca la función de la retina humana. Los autores del estudio descubrieron que las células híbridas se injertaron con éxito en el tejido y se diferenciaron en células que se parecen mucho a las células ganglionares, un tipo de neurona esencial para la visión.

“Nuestros hallazgos son importantes porque muestran que la glía de Müller en la retina humana tiene el potencial de regenerar neuronas”, afirma Pia Cosma. “Las salamandras y los peces pueden reparar los daños causados ​​en la retina gracias a la glía de Müller, ya que se diferencian en neuronas que rescatan o reemplazan las neuronas dañadas. La glía de Müller de mamíferos han perdido esta capacidad regenerativa, lo que significa que el daño o la degradación de la retina puede provocar una discapacidad visual de por vida. Nuestros hallazgos nos acercan un paso más a la recuperación de esta capacidad”.

Los autores advierten de que queda mucho trabajo por hacer antes del desarrollo de cualquier tratamiento potencial. Uno de los siguientes pasos es comprender por qué las células híbridas, con cuatro pares completos de cromosomas, no resultan en inestabilidad cromosómica ni en desarrollo de cáncer. Los autores del estudio creen que la retina puede tener un mecanismo que regula la segregación cromosómica similar al hígado, que contiene células tetraploides que actúan como reservorio genético, experimentando mitosis en respuesta al estrés y las lesiones.

El estudio ha sido liderado por el Centro de Regulación Genómica en colaboración con el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Centro de Oftalmología Barraquer. El trabajo está financiado principalmente por un Proyecto de CaixaResearch de Investigación en Salud de la Fundació “la Caixa” otorgado a Pia Cosma (CRG), Profesora de Investigación ICREA Nuria Montserrat (IBEC) y Justin Christopher D’Antin (Barrraquer). También está financiado por el proyecto FET-Open EcaBox de la Unión Europea, Velux Stiftung, el Ministerio de Ciencia e Innovación de España y la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR).

EN CATALÀ

La fusió cel·lular “desperta” el potencial regeneratiu de la retina humana

La fusió de cèl·lules retinianes humanes amb cèl·lules mare adultes podria ser una futura estratègia terapèutica per a tractar el dany retinià i la discapacitat visual, segons les troballes d'un nou estudi publicat a la revista eBioMedicine. Les cèl·lules híbrides “desperten” la capacitat regenerativa del teixit de la retina humana, un tret que es creia exclusiu dels vertebrats de sang freda.

Els esdeveniments de fusió cel·lular, el procés que es duu a terme combinant dues cèl·lules diferents en una sola entitat, són un possible mecanisme que contribueix a la regeneració de teixits. Encara que és rar en humans, el fenomen s'ha detectat constantment en el fetge, el cervell i el tracte gastrointestinal.

Un equip liderat per la Professora d’Investigació ICREA Pia Cosma al Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona i finançat per la Fundació “la Caixa” ha descobert que els esdeveniments de fusió cel·lular també tenen lloc a la retina humana.

L'equip va estudiar la possibilitat que els esdeveniments de fusió cel·lular resultessin en cèl·lules que es diferencien i es converteixen en neurones, cosa que mostraria el seu potencial per a la regeneració de teixits. L'equip va fusionar la glia de Müller, cèl·lules que exerceixen un paper secundari però important en el manteniment de l'estructura i funció de la retina, amb cèl·lules mare adultes derivades del teixit adipós humà o de la medul·la òssia.

“Vam poder realitzar la fusió cel·lular in vitro, creant cèl·lules híbrides. És important destacar que el procés d'hibridació va ser més eficient en presència d'un senyal químic, normalment transmès des de la retina en resposta al dany, la qual cosa va resultar en un augment del doble de les taxes d'hibridació. Això és una pista important sobre el paper de la fusió cel·lular a la retina”, afirma Sergi Bonilla, investigador postdoctoral del CRG i primer autor de l'estudi.

Les cèl·lules híbrides es van injectar en un organoide retinià en desenvolupament, un model que imita de prop la funció de la retina humana. Els autors de l'estudi van descobrir que les cèl·lules híbrides es van empeltar amb èxit en el teixit i es van diferenciar en cèl·lules que s'assemblen molt a les cèl·lules ganglionars, un tipus de neurona essencial per a la visió.

“Les nostres troballes són importants perquè mostren que la glia de Müller a la retina humana té el potencial de regenerar neurones”, afirma Pia Cosma. “Les salamandres i els peixos poden reparar els danys causats a la retina gràcies a la glia de Müller, ja que es diferencien en neurones que rescaten o reemplacen les neurones danyades. La glia de Müller de mamífers han perdut aquesta capacitat regenerativa, cosa que significa que el dany o la degradació de la retina pot provocar una discapacitat visual per a tota la vida. Les nostres troballes ens acosten un pas més a la recuperació d'aquesta capacitat”.

Els autors adverteixen que queda molta feina per fer abans del desenvolupament de qualsevol tractament potencial. Un dels següents passos és comprendre per què les cèl·lules híbrides, amb quatre parells complets de cromosomes, no resulten en inestabilitat cromosòmica ni en desenvolupament de càncer. Els autors de l'estudi creuen que la retina pot tenir un mecanisme que regula la segregació cromosòmica similar al fetge, que conté cèl·lules tetraploides que actuen com reservori genètic, experimentant mitosi en resposta a l'estrès i les lesions.

L'estudi ha estat liderat pel Centre de Regulació Genòmica en col·laboració amb l'Institut de Bioingenieria de Catalunya (IBEC) i el Centre d'Oftalmologia Barraquer. El treball està finançat principalment per un Projecte CaixaResearch d’Investigació en Salut de la Fundació “la Caixa” atorgat a Pia Cosma (CRG), Professora d’Investigació ICREA Nuria Montserrat (IBEC) i Justin Christopher D’Antin (Barrraquer). També està finançat pel projecte FET-Open EcaBox de la Unió Europea, Velux Stiftung, el Ministeri de Ciència i Innovació d'Espanya i l'Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).