EN CASTELLANO/EN CATALÀ

Age may adversely affect women’s fertility by impairing levels of RNA molecules which in turn alter the function of genes involved in key biological pathways during the final maturation stage of a human egg cell, according to the findings of a new study published today in the journal Aging Cell.

Researchers from the Centre for Genomic Regulation (CRG), the Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) and Clínica Eugin sequenced the RNA molecules, also known as the transcriptome, within oocytes to understand which genes are affected in their activity by age. They used single-cell sequencing to analyse the transcriptome of 72 individual oocytes from 37 donors between 18 and 43 years of age.

They found that the number of transcripts for genes involved in chromosome segregation and RNA processing increased progressively with age, while the number of transcripts related to mitochondrial metabolism decreased.

However, these age-related changes to the transcriptome only occurred when egg cells reached their final stage of development during in vitro maturation. The transcriptome was less affected by age in immature egg cells. According to the researchers, the findings suggest that age may influence an oocyte’s ability to process gene products critical for the last steps of their development.

Further analyses revealed a number of potential master regulator genes, which are genes that occupy the very top of a regulatory hierarchy, that are affected by age. Future work will test whether these genes play a critical role in oocyte aging.

“Here we show that the final step of oocyte maturation itself might be negatively affected by age, which is critical for reproduction because it provides the material early embryos need to develop normally and survive,” says Bernhard Payer, AXA Professor of Risk prediction in age-related diseases and Group Leader at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and co-author of the study. “What we don’t know yet, is which of these changes are merely a consequence of the aging process and which may directly contribute to the quality drop in oocytes with age.”

According to Holger Heyn, Group Leader at the Single Cell Genomics team at the Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), part of the CRG, “our sequencing technologies to analyze individual cells are extremely powerful to describe even subtle differences between cells. This was particularly important here when dissecting the impact of aging on oocytes. This work is a great example of the power of interdisciplinary science. Joining expertise from the clinics with high-resolution cellular profiling and advanced computational biology was key for the success of the study."

The researchers also used donor height and weight information to assess the impact of body mass index (BMI) on the transcriptome. Unlike age, abnormal BMI mostly affected the transcriptome of immature oocytes. According to the authors, the finding suggests that the fertility decline caused by age might have different root mechanisms than the one caused by abnormal BMI.

Women’s fertility generally declines with age. One of the main reasons for this is due to depleted ovarian reserves, as baby girls are born with all the oocytes, from which mature eggs will develop, during their lifetime. Another reason is that the quality of eggs lowers with age, which is thought to be one of the main reasons for higher rates of infertility after the age of 35. Being overweight or underweight has also been associated with poor oocyte quality and reproductive outcome.

The authors conclude that though more studies are required, their findings may result in the future development of new diagnostic tools to better assess oocyte quality in reproductive medicine, as well as potential drug treatments that modulate the affected pathways to rejuvenate aged oocytes.

The study is a collaboration between three different research groups based in Barcelona; Dr. Bernhard Payer’s lab at the CRG, which is is the beneficiary of the AXA Research Fund support, Dr. Rita Vassena’s lab at Clinica Eugin and the Single-Cell Genomics team of Dr. Holger Heyn at the Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG).

EN CASTELLANO

El envejecimiento de la mujer afecta a la etapa crítica final de la maduración de los óvulos

La fertilidad de las mujeres se ve afectada negativamente por la edad a través de la alteración de los niveles de ARN, que a su vez alteran la función de genes involucrados en vías biológicas claves durante la última etapa de maduración de los óvulos. Estas son las conclusiones de un nuevo estudio publicado hoy en la revista Aging Cell.

El equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) y la Clínica Eugin secuenció las moléculas de ARN, también conocidas como el transcriptoma, dentro de los ovocitos, para comprender qué genes se ven afectados en su actividad por la edad. Llevaron a cabo la secuenciación de células individuales para analizar el transcriptoma de 72 ovocitos individuales de 37 donantes de entre 18 y 43 años.

Descubrieron que la cantidad de transcripciones de genes involucrados en la segregación cromosómica y el procesamiento del ARN aumentaba progresivamente con la edad, mientras que la cantidad de transcripciones relacionadas con el metabolismo mitocondrial disminuía.

Los cambios en el transcriptoma relacionados con la edad solo ocurrieron cuando los óvulos alcanzaron su etapa final de desarrollo durante la maduración in vitro. El transcriptoma se vio menos afectado por la edad en los óvulos inmaduros. Según el equipo científico, los hallazgos sugieren que la edad puede influir en la capacidad de un ovocito para procesar productos genéticos críticos para los últimos pasos de su desarrollo.

Otros análisis revelaron una posible serie de genes reguladores maestros, que se ven afectados por la edad. Estos genes son los que ocupan la cima de la jerarquía reguladora. Futuras investigaciones podrán determinar si estos genes juegan un papel crítico en el envejecimiento de los ovocitos.

"Mostramos que la edad tiene un efecto en el último paso de la maduración de los ovocitos, una etapa fundamental para la reproducción porque proporciona el material que los nuevos embriones necesitan para desarrollarse normalmente y sobrevivir", afirma Bernhard Payer, Profesor AXA de Predicción de Riesgo en Enfermedades Relacionadas con la Edad, jefe de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y coautor del estudio. "Lo que aún no sabemos es cuáles de estos cambios son simplemente una consecuencia del proceso de envejecimiento y cuáles pueden contribuir directamente a la disminución de la calidad de los ovocitos con la edad".

Según Holger Heyn, líder de grupo de Genómica de Células Individuales del Centro Nacional de Análisis Genómico, parte del CRG, “nuestras tecnologías de secuenciación para analizar las células individuales son extremadamente poderosas y describen hasta las diferencias más sutiles entre las células. Esto ha sido particularmente importante a la hora de analizar el impacto del envejecimiento en los ovocitos. Este trabajo es un gran ejemplo del poder de la ciencia interdisciplinaria. Unir la experiencia clínica con perfiles celulares de alta resolución y la biología computacional avanzada ha sido clave para el éxito del estudio".

El equipo científico también utilizó información sobre el peso y la altura de las donantes para evaluar el impacto del índice de masa corporal (IMC) en el transcriptoma. A diferencia de la edad, el IMC anormal afectó principalmente al transcriptoma de los ovocitos inmaduros. Según los autores, el hallazgo sugiere que la disminución de la fertilidad causada por la edad podría tener diferentes mecanismos fundamentales que la causada por un IMC anormal.

La fertilidad de las mujeres generalmente disminuye con la edad. Una de las principales razones de esto se debe al agotamiento de las reservas ováricas, ya que las mujeres nacen con todos los ovocitos que tendrán a lo largo de su vida, y a partir de los cuales se desarrollarán óvulos maduros. Otra razón es que la calidad de los óvulos disminuye con la edad, lo que se cree que es una de las principales razones por las cuales las tasas más altas de infertilidad se dan pasados los 35 años. El sobrepeso o el bajo peso también están asociados con una mala calidad de los ovocitos y resultados reproductivos.

Los autores concluyen que, aunque se requieren más estudios, sus hallazgos pueden resultar en el futuro desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico para evaluar mejor la calidad de los ovocitos para su uso en la medicina reproductiva, así como en posibles tratamientos farmacológicos que modulen las vías afectadas para rejuvenecer los ovocitos envejecidos.

El estudio es una colaboración entre tres equipos con sede en Barcelona: el laboratorio del Dr. Bernhard Payer en el CRG, que recibe financiación del Fondo de Investigación AXA, el laboratorio de la Dra. Rita Vassena en la Clínica Eugin y el equipo de Genómica de Células Individuales del Dr. Holger Heyn en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), parte del CRG.

EN CATALÀ

L’envelliment de la dona afecta l’etapa crítica final de la maduració dels òvuls

La fertilitat de les dones es veu afectada negativament per l’edat a través de l’alteració dels nivells d’ARN, que alhora alteren la funció de gens involucrats en vies biològiques clau durant la darrera etapa de maduració dels ovòcits. Aquestes són les conclusions d’un nou estudi publicat avui a la revista Aging Cell.

L’equip científic del Centre de Regulació Genómica (CRG), el Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) i la Clínica Eugin seqüencià les molècules d’ARN, també conegudes com a transcriptoma, dins dels ovòcits, per a comprendre quins gens es veuen afectats en la seva activitat per l’edat. Dugueren a terme la seqüenciació de cèl·lules individuals per a analitzar el transcriptoma de 72 ovòcits individuals de 37 donants entre 18 i 43 anys.

Descobriren que la quantitat de transcripcions de gens involucrats en la segregació cromosòmica i el processament de l’ARN augmentava progressivament amb l’edat, mentre que la quantitat de transcripcions relacionades amb el metabolisme mitocondrial disminuïa.

Els canvis en el transcriptoma relacionats amb l’edat només es produïren quan els òvuls assoliren la seva etapa final del desenvolupament durant la maduració in vitro. El transcriptoma es veié menys afectat per l’edat en els òvuls immadurs. Segons l’equip científic, les troballes suggereixen que l’edat pot influir en la capacitat d’un ovòcit per a processar productes genètics crítics per als darrers passos del seu desenvolupament.

D’altres anàlisis revelaren una possible sèrie de gens reguladors mestres, que es veuen afectats per l’edat. Aquests gens són els que ocupen el cim de la jerarquia reguladora. Futures investigacions podran determinar si aquests gens juguen un paper crític en l’envelliment dels ovòcits.

“Mostrem que l’edat té un efecte en el darrer pas de la maduració dels ovòcits, una etapa fonamental per a la reproducció perquè proporciona el material que els nous embrions necessiten per a desenvolupar-se normalment i sobreviure”, diu en Bernhard Payer, Professor AXA de Predicció de Risc en Malalties Relacionades amb l’Edat, cap de grup al Centre de Regulació Genòmica (CRG) i coautor de l’estudi. “El que encara no sabem és quins d’aquests canvis són simplement una conseqüència del procés d’envelliment i quins poden contribuir directament a la disminució de la qualitat dels ovòcits amb l’edat”.

Segons Holger Heyn, líder del grup de Genòmica de Cèl·lules Individuals del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica, part del CRG, “les nostres tecnologies de seqüenciació per analitzar les cèl·lules individuals són extremadament poderoses i descriuen fins i tot les diferències més subtils entre les cèl·lules. Això ha estat particularment important a l’hora d’analitzar l’impacte de l’envelliment als ovòcits. Aquest estudi és un gran exemple del poder de la ciència interdisciplinària. Unir l’experiència clínica amb perfils cel·lulars d’alta resolució i la biologia computacional avançada ha estat clau per a l’èxit de l’estudi".

L’equip científic també emprà informació sobre el pes i l’alçada de les donants per a avaluar l’impacte de l’índex de massa corporal (IMC) en el transcriptoma. A diferència de l’edat, l’IMC anormal afectà principalment al transcriptoma dels ovòcits immadurs. Segons els autors, la troballa suggereix que la disminució de la fertilitat causada per l’edat podria tenir diferents mecanismes fonamentals que la causada per un IMC anormal.

La fertilitat de les dones generalment disminueix amb l’edat. Una de les principals raons es deu a l’esgotament de les reserves ovàriques, ja que les dones neixen amb tots els ovòcits que tindran al llarg de la seva vida, i a partir dels quals es desenvoluparan òvuls madurs. Una altra raó és que la qualitat dels òvuls disminueix amb l’edat, fet que es creu que és una de les principals raons per les quals les taxes més altes d’infertilitat es donen passats els 35 anys. El sobrepès o el baix pes també estan associats amb una mala qualitat dels ovòcits i resultats reproductius.

Els autors conclouen que, tot i que es requereixen més estudis, les seves troballes poden resultar en el futur desenvolupament de noves eines de diagnòstic per avaluar millor la qualitat dels ovòcits per al seu ús en la medicina reproductiva, així com en possibles tractaments farmacològics que modulin les vies afectades per a rejovenir els ovòcits envellits.

L’estudi és una col·laboració entre tres equips amb seu a Barcelona: el laboratori del Dr. Bernhard Payer al CRG, que rep finançament del Fons de Recerca AXA, el laboratori de la Dra. Rita Vassena a la Clínica Eugin i l’equip de Genòmica de Cèl·lules Individuals del Dr. Holger Heyn al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG), part del CRG.