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People with Down syndrome are genetically susceptible to COVID-19
A study by researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) reveals the genetic factors that may expose or protect people with Down syndrome from SARS-CoV-2 infection, as well as the prognosis of COVID-19.
Their findings, which are published in the journal Scientific Reports, follow previous studies showing a tenfold mortality risk of COVID-19 for people with Down syndrome, adding further evidence to boost existing calls for priority vaccination of the medically vulnerable group.
The researchers analysed all publicly available Down syndrome transcriptomic data to uncover alterations that might affect SARS-CoV-2’s infection and disease progression.
TMPRSS2, a gene that codes for an enzyme critical for aiding the entry of SARS-CoV-2 in human cells, had 60% higher levels of expression in Down syndrome. The gene is located on chromosome 21, which people with Down syndrome have three copies of.
The researchers also found higher expression levels for CXCL10, a gene that can trigger a cascade of events resulting in out-of-control inflammation where the body’s immune system attacks its own lung cells. This phenomenon, known as a cytokine storm, is one of the main causes of patient hospitalization and death. The authors hypothesize this may lead individuals with Down syndrome to be more susceptible to late onset complication such as lung fibrosis.
People with Down syndrome may also be susceptible to subsequent bacterial infections following COVID-19. The researchers found that trisomic cells have lower expression of the NLRP3 gene, which is critical for the maintenance of homeostasis against pathogenic infections.
However, the researchers also found signs that people with Down syndrome have an overactivated interferon response, an important innate defence that shuts down viral replication within cells. Two of the genes linked to an interferon response – IFNAR1 and IFNAR2 – are found on chromosome 21.
One of the limitations of the study is that the datasets studied cannot be used to assess the risk of COVID-19 across different ages. A recent survey from the international Trisomy 21 Research Society highlights a substantial increased risk of mortality for people with Down syndrome above the age of 40.
Another recently published study in the Annals of Internal Medicine reported that people with Down syndrome affected by COVID-19 in the United Kingdom are five times more likely to be hospitalised and ten times more likely to die.
“Previous studies have shown an association between Down syndrome and higher COVID-19 mortality. These studies have not shown a direct causal interpretation but can inform policy and motivate further investigation,”
says Dr. Mara Dierssen, Group Leader at the Cellular & Systems Neurobiology lab at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and author of the study.
“On balance, we consider that individuals with Down syndrome who are older than 40 or have significant comorbidities are highly medically vulnerable, both at the stage of infection and for the prognosis once the cytokine storms begins,” says Dr. Dierssen, who is also the former President of the Trisomy 21 Research Society. “This is why people with Down syndrome should be prioritized immediately for early vaccination against COVID-19 worldwide.”
According to Ilario de Toma, a postdoc at the CRG and co-author of the study, “we need further research to study transcriptomic alterations within lung tissue during the different stages of the infection, possibly stratifying by age.”
The team will further validate their results in future studies, initiating new studies using mouse models for Down syndrome that target some of the candidates found in this study. This may provide important insights to boost the immune response and increase future efficacy of vaccinating people with Down syndrome.
EN CASTELLANO
Las personas con síndrome de Down son genéticamente susceptibles a la COVID-19
Un estudio realizado por un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) revela los factores genéticos que pueden exponer o proteger a las personas con síndrome de Down de la infección por SARS-CoV-2, así como el pronóstico de la COVID-19.
Los resultados, publicados en la revista científica Scientific Reports, refuerzan las conclusiones de estudios independientes previos que mostraban un riesgo de mortalidad de COVID-19 diez veces mayor en personas con síndrome de Down. El estudio aporta más pruebas que apoyan las demandas existentes para la vacunación prioritaria de este grupo vulnerable.
El equipo investigador analizó todos los datos transcriptómicos del síndrome de Down disponibles públicamente con el propósito de descubrir alteraciones que pudieran estar relacionadas con la infección por SARS-CoV-2 y la progresión de la enfermedad de la COVID-19.
TMPRSS2, un gen que codifica una enzima fundamental para impulsar la entrada de SARS-CoV-2 en las células humanas, tenía niveles de expresión un 60% más altos en aquellas procedentes de personas con síndrome de Down. El gen está ubicado en el cromosoma 21, del cual las personas con síndrome de Down tienen tres copias.
El equipo científico también descubrió niveles más altos de expresión para CXCL10, un gen que desencadena una serie de eventos que resultan en una inflamación descontrolada, provocando que el sistema inmunológico ataque a sus propias células pulmonares.
Este fenómeno, conocido como tormenta de citoquinas, es una de las principales causas de hospitalización y mortalidad por la COVID-19. Los autores plantean que esto puede implicar que las personas con síndrome de Down sean más susceptibles a complicaciones a largo plazo, como la fibrosis pulmonar.
Las personas con síndrome de Down también pueden ser susceptibles a infecciones bacterianas después de haber pasado la COVID-19. El equipo investigador halló que las células trisómicas expresan bajos niveles de NLRP3, un gen fundamental para el mantenimiento de la homeostasis contra las infecciones patógenas.
Sin embargo, el equipo científico también encontró señales que mostraban que las personas con síndrome de Down tienen una respuesta al interferón extremadamente activa. Esta respuesta es una defensa innata de primera línea que detiene la replicación viral dentro de las células. Dos de los genes relacionados con la respuesta al interferón, IFNAR1 e IFNAR2, se encuentran en el cromosoma 21.
Una de las limitaciones del estudio es que los conjuntos de datos estudiados no sirven para evaluar el riesgo de la COVID-19 por edades. Una encuesta reciente de la sociedad internacional Trisomy 21 Research Society concluye que las personas con síndrome de Down mayores de 40 años tienen un aumento sustancial del riesgo de mortalidad.
Otro estudio publicado recientemente en la revista científica Annals of Internal Medicine informaba que las personas con síndrome de Down afectadas por COVID-19 en el Reino Unido tienen cinco veces más probabilidades de ser hospitalizadas y diez veces más probabilidades de morir.
“Estudios previos demuestran una asociación entre el síndrome de Down y una mayor mortalidad por COVID-19. Estos estudios no han demostrado una interpretación causal directa, pero pueden informar las políticas e impulsar más investigaciones,” afirma la Dra. Mara Dierssen, jefa del grupo de investigación de Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y autora del estudio.
"En conjunto, consideramos que las personas con síndrome de Down mayores de 40 años o con comorbilidades importantes son altamente vulnerables desde el punto de vista médico, tanto en la etapa de infección como para el pronóstico después de sufrir las tormentas de citoquinas", añade la Dra. Dierssen, expresidenta de la Trisomy 21 Research Society. "Es por ello que las personas con síndrome de Down deben ser incluidas urgentemente en los grupos prioritarios de vacunación contra la COVID-19 globalmente.”
Según Ilario de Toma, investigador postdoctoral del CRG y coautor del estudio, “necesitamos más investigación para estudiar las alteraciones transcriptómicas en el tejido pulmonar durante las diferentes etapas de la infección, posiblemente estratificando por edades”.
El equipo validará sus resultados en futuras investigaciones, iniciando nuevos estudios utilizando modelos de ratón para síndrome de Down para estudiar las dianas identificadas en este estudio. Esto puede proporcionar información valiosa a la hora de estimular la respuesta inmunitaria en personas con síndrome de Down y aumentar la futura eficacia de cualquier plan de vacunación.
EN CATALÀ
Les persones amb síndrome de Down són genèticament susceptibles a la COVID-19
Un estudi realitzat per un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG) revela els factors genètics que poden exposar o protegir a les persones amb síndrome de Down de la infecció per SARS-CoV-2, així com el pronòstic de la COVID-19.
Els resultats, publicats a la revista científica Scientific Reports, reforcen les conclusions d’estudis independents previs que mostraven un risc de mortalitat de COVID-19 deu vegades superior en persones amb síndrome de Down. L’estudi aporta més proves que donen suport a les demandes existents per a la vacunació prioritària d’aquest grup vulnerable.
L’equip investigador analitzà totes les dades transcriptòmiques de síndrome de Down disponibles públicament amb el propòsit de descobrir alteracions que poguessin estar relacionades amb la infecció per SARS-CoV-2 i la progressió de la malaltia de la COVID-19.
TMPRSS2, un gen que codifica un enzim fonamental per a impulsar l’entrada de SARS-CoV-2 en les cèl·lules humanes, tenia nivells d’expressió un 60% més alts en aquelles procedents de persones amb síndrome de Down. El gen està ubicat al cromosoma 21, del qual les persones amb síndrome de Down en tenen tres còpies.
L’equip científic també descobrí nivells més alts d’expressió per a CXCL10, un gen que desencadena una sèrie d’esdeveniments que resulten en una inflamació descontrolada, provocant que el sistema immunològic ataqui les seves pròpies cèl·lules pulmonars.
Aquest fenomen, conegut com a tempesta de citocines, és una de les principals causes d’hospitalització i mortalitat per COVID-19. Els autors plantegen que això pot implicar que les persones amb síndrome de Down siguin més susceptibles a complicacions a llarg termini, com la fibrosi pulmonar.
Les persones amb síndrome de Down també poden ser susceptibles a infeccions bacterianes després d’haver passat la COVID-19. L’equip investigador trobà que les cèl·lules trisòmiques expressen baixos nivells d’NLRP3, un gen fonamental per al manteniment de l’homeòstasi contra les infeccions patògenes.
Tanmateix, l’equip científic també trobà senyals que mostraven que les persones amb síndrome de Down tenen una resposta a l’interferó extremadament activa. Aquesta resposta és una defensa innata de primera línia que atura la replicació viral dins de les cèl·lules. Dos dels gens relacionats amb la resposta a l’interferó, IFNAR1 i IFNAR2, es troben al cromosoma 21.
Una de les limitacions de l’estudi és que els conjunts de dades estudiats no serveixen per a avaluar el risc de la COVID-19 per edats. Una enquesta recent de la societat internacional Trisomy 21 Research Society conclou que les persones amb síndrome de Down més grans de 40 anys tenen un augment substancial del risc de mortalitat.
Un altre estudi publicat recentment a la revista científica Annals of Internal Medicine informava que les persones amb síndrome de Down afectades per la COVID-19 al Regne Unit tenen cinc vegades més probabilitats de ser hospitalitzades i deu vegades més probabilitats de morir.
“Estudis previs demostren una associació entre la síndrome de Down i una mortalitat més elevada per COVID-19. Aquests estudis no han demostrat una interpretació causal directa, però poden informar les polítiques actuals i impulsar més investigacions,” afirma la Dra. Mara Dierssen, cap del grup de recerca de Neurobiologia Cel·lular i de Sistemes al Centre de Regulació Genòmica (CRG) i autora de l’estudi.
“En conjunt, considerem que les persones amb síndrome de Down més grans de 40 anys o amb comorbiditats importants són altament vulnerables des del punt de vista mèdic, tant en l’etapa d’infecció com per al pronòstic després de patir les tempestes de citocines”, afegeix la Dra. Dierssen, expresidenta de la Trisomy 21 Research Society. “És per això que les persones amb síndrome de Down s’haurien d’incloure urgentment als grups prioritaris de vacunació contra la COVID-19 globalment.”
Segons Ilario de Toma, investigador postdoctoral del CRG i coautor de l’estudi, “necessitem més recerca per a estudiar les alteracions transcriptòmiques en el teixit pulmonar durant les diferents etapes de la infecció, possiblement estratificant per edats.”
L’equip validarà els seus resultats en futures investigacions, iniciant nous estudis emprant models de ratolí per a la síndrome de Down, per estudiar les dianes identificades en aquest estudi. Això pot proporcionar informació valuosa a l’hora d’estimular la resposta immunitària en persones amb síndrome de Down i augmentar la futura eficàcia de qualsevol pla de vacunació.