NEWS
3-D shape of human genome essential for robust inflammatory response
The three-dimensional structure of the human genome is essential for providing a rapid and robust inflammatory response but is surprisingly not vital for reprogramming one cell type into another, according to research published today in Nature Genetics. The findings shed new light on the fundamental relationship between how a genome folds and the function of a cell.
Each human cell has two metres of genome condensed down into 10 microns within the nucleus. Folding the genome is more than a packaging solution, it helps genes make physical contact with other genes or a regulatory element that may be located quite a distance away along the chromosome. This is crucial for cell function.
The precise 3D structure of the genome is weaved together by architectural proteins. CTCF is one of the most prominent of these structural proteins. Collectively, it helps to shape the overall three-dimensional structure of the genome, which is why CTCF has been shown to be essential for embryonic development, DNA repair and cell cycles, as well as many other vital processes that make it an intensive area of research.
"If you think of the structure of the genome as a house, CTCF is the scaffold dividing the space in rooms and shaping the building," says Thomas Graf, senior author of the study and Group Leader at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona. "Studying CTCF helps us understand the glue that holds the genome together, and by proxy the role of 3-D genomic architecture in various fundamental processes in life."
CTCF's role in transdifferentiation is particularly controversial. This is when a cell reprograms itself into another type of cell without undergoing an intermediate state, such as pancreatic alpha cells turning into insulin-secreting beta cells after injury of the pancreas.
To study this, researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona developed a unique system where human B cells can be induced into becoming macrophages. To uncover CTCF's role in this process they used CRISPR genome editing tools to degrade the protein and study changes in genome organisation as the cell fate changes.
"To our great surprise, cell transdifferentiation continues to take place with or without CTCF, even though the shape of the human genome changed" says Thomas. "Answering one question has led to another. What are the other factors that participate to the 3D architecture of the human genome that are essential for one cell to turn into another?"
Importantly, the researchers also found that CTCF depletion impairs a cell's ability to have a full-blown inflammatory response in the presence of bacterial endotoxin. It is one of the first instances in which researchers have discovered a link between 3-D genome architecture and inflammation.
"The findings of our study could help us understand why an inflammatory response is impaired or exaggerated in some situations. In the far future it might even be used to module the inflammatory response," says Gregoire Stik, first author of the paper and postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation. "We've known about CTCF for decades yet we're still uncovering its true role in genome shape and cell function. There are many more mysteries folded deep in the genome yet to discover."
EN CASTELLANO
La arquitectura 3D del genoma humano es esencial para tener una respuesta inflamatoria robusta
La estructura tridimensional del genoma humano es esencial para proporcionar una respuesta inflamatoria rápida y robusta, pero sorprendentemente no es vital para reprogramar las células de un tipo a otro, según un estudio publicado en Nature Genetics. Los hallazgos revelan la relación fundamental entre cómo se pliega un genoma y la función de una célula.
Cada célula humana tiene dos metros de genoma condensados en 10 micras dentro del núcleo. Plegar el genoma no solo ayuda a empaquetar sino que ayuda a que los genes entren en contacto físico con otros genes o con un elemento regulador que puede ubicarse a una distancia considerable del cromosoma. Esto es crucial para la función celular.
La estructura 3D precisa del genoma está tejida por proteínas arquitectónicas. CTCF es una de las proteínas estructurales más importantes. Colectivamente, ayuda a dar forma a la estructura tridimensional general del genoma, por lo que se ha demostrado que CTCF es esencial para el desarrollo embrionario, la reparación del ADN y los ciclos celulares, así como para muchos otros procesos vitales que lo convierten en un área intensiva de investigación.
"Si piensas en la estructura del genoma como en una casa, CTCF es el armazón que divide el espacio entre las habitaciones y da forma al edificio", dice Thomas Graf, autor principal del estudio y líder de un grupo de investigación en el Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona. "Estudiar CTCF nos ayuda a comprender el pegamento que mantiene unido el genoma y, por representación, el papel de la arquitectura 3D del genoma en varios procesos fundamentales en la vida".
El papel de CTCF en la transdiferenciación es particularmente controvertido. Esto es cuando una célula se reprograma a si misma en otro tipo de célula sin experimentar un estado intermedio. Esto ocurre, por ejemplo, cuando después de una lesión en el páncreas, las células alfa se convierten en células beta secretoras de insulina.
Para estudiar esto, un equipo científico del CRG, en Barcelona, desarrolló un sistema único donde las células B humanas pueden ser inducidas a convertirse en macrófagos. Para descubrir el papel de CTCF en este proceso, utilizaron herramientas de edición del genoma CRISPR para degradar la proteína y estudiar los cambios en la organización del genoma a medida que cambia el destino de las células.
"Para nuestra gran sorpresa, la transdiferenciación celular continúa teniendo lugar con o sin CTCF, a pesar de que la forma del genoma humano cambia", dice Graf. “Responder una pregunta ha llevado a otra. ¿Cuáles son los otros factores que participan en la arquitectura 3D del genoma humano que son esenciales para que una célula se convierta en otra?”
El equipo investigador también encontró que el agotamiento de CTCF deteriora la capacidad de una célula para tener una respuesta inflamatoria completa en presencia de endotoxinas bacterianas. Es uno de los primeros casos en los que se ha descubierto un vínculo entre la arquitectura 3D del genoma y la inflamación.
"Los hallazgos de nuestro estudio podrían ayudarnos a comprender por qué una respuesta inflamatoria está alterada o es exagerada en algunas situaciones. En el futuro lejano, incluso podría usarse para modular la respuesta inflamatoria”, dice Gregoire Stik, primer autor del artículo, investigador postdoctoral en el CRG, y becario de la Fundación AECC. "Hace décadas que conocemos CTCF, pero todavía estamos descubriendo su verdadero papel en la forma del genoma y la función celular. Hay muchos más misterios en el genoma aún por descubrir ".
EN CATALÀ
L’arquitectura 3D del genoma humà és essencial per a tenir una resposta inflamatòria robusta
L’estructura tridimensional del genoma humà és essencial per proporcionar una resposta inflamatòria ràpida i robusta, però sorprenentment no és vital per reprogramar les cèl·lules d’un tipus a un altre, segons un estudi publicat a Nature Genetics. Les troballes revelen la relació fonamental entre com es plega un genoma i la funció d’una cèl·lula.
Cada cèl·lula humana té dos metres de genoma condensats en 10 micres dins del nucli. Plegar el genoma no només ajuda a empaquetar, sinó que ajuda a què els gens entrin en contacte físic amb d’altres gens o amb un element regulador que pot ubicar-se a una distància considerable del cromosoma. Això és crucial per a la funció cel·lular.
L’estructura 3D precisa del genoma està teixida per proteïnes arquitectòniques. CTCF és una de les proteïnes estructurals més importants. Col·lectivament ajuda a donar forma a l’estructura tridimensional general del genoma, pel que s’ha demostrat que CTCF és essencial per al desenvolupament embrionari, la reparació de l’ADN i els cicles cel·lulars, així com per a molts d’altres processos vitals que el converteixen en una àrea intensiva de recerca.
“Si penses en l’estructura del genoma com en una casa, CTCF és la carcassa que divideix l’espai entre habitacions i dóna forma a l’edifici”, diu Thomas Graf, autor principal de l’estudi i líder d’un grup de recerca al Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona. “Estudiar CTCF ens ajuda a comprendre la pega que manté unida el genoma i, per representació, el paper de l’arquitectura 3D del genoma en diversos processos fonamentals en la vida”.
El paper de CTCF en la transdiferenciació és particularment controvertit. Això passa quan una cèl·lula es reprograma a si mateixa en un altre tipus de cèl·lula sense experimentar un estadi intermedi. Això ocorre, per exemple, quan després d’una lesió al pàncrees, les cèl·lules alfa es converteixen en cèl·lules beta secretores d’insulina.
Per estudiar això, un equip científic del CRG, a Barcelona, desenvolupà un sistema únic on les cèl·lules B humanes poden ser induïdes a convertir-se en macròfags. Per descobrir el paper de CTCF en aquest procés, utilitzaren eines d’edició del genoma CRISPR per degradar la proteïna i estudiar els canvis en l’organització del genoma a mesura que canvia el destí de les cèl·lules.
“Per a la nostra gran sorpresa, la transdiferenciació cel·lular continua tenint lloc amb o sense CTCF, tot i que la forma del genoma humà canvia”, diu Graf. “Respondre a una pregunta ens ha dut a una de nova. Quins són els altres factors que participen en l’arquitectura 3D del genoma humà que són essencials per a què una cèl·lula es converteixi en una altra?”
L’equip investigador també trobà que l’esgotament de CTCF deteriora la capacitat d’una cèl·lula per tenir una resposta inflamatòria completa en presència d’endotoxines bacterianes. És un dels primers casos en què s’ha descobert un vincle entre l’arquitectura 3D del genoma i la inflamació.
“Les troballes del nostre estudi podrien ajudar-nos a comprendre per què una resposta inflamatòria està alterada o és exagerada en algunes situacions. En el futur llunyà, fins i tot podria emprar-se per a modular la resposta inflamatòria”, diu Gregoire Stik, primer autor de l’article, investigador postdoctoral al CRG, i becari de la Fundació AECC. “Fa dècades que coneixem CTCF, però encara estem descobrint el seu veritable paper en la forma del genoma i la funció cel·lular. Encara hi ha molts més misteris al genoma per descobrir”.