EN CASTELLANO | EN CATALÀ

An analysis of 13,000 tumours highlights two previously overlooked genes as potential new therapeutic targets for cancer treatment. Researchers also identify potential new therapeutic targets for male infertility. Both findings are the result of the most comprehensive evolutionary analysis of RNA modification proteins to date, published today in the journal Genome Biology.

RNA is a fundamental molecule of life involved in coding, decoding, regulating and expressing the genes stored in DNA. Cells often modify RNA's constituent code for a specific purpose, such as tagging the molecule for degradation, or marking it so that the immune system recognises it and doesn't destroy it.

Modifying an RNA molecule can profoundly affect the fate of a living organism, including its development, sex or circadian rhythm. Up to one hundred different human diseases are linked to defects in the RNA modification process. RNA modification proteins (RMPs) play a key role in this process, adding or removing chemical groups to the sequence, and altering the original code copied from DNA. Recent technological advances have made it possible to study how and where RNA is edited and modified, leading to the nascent field of 'epitranscriptomics'.

In this study, researchers at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona carried out the most comprehensive evolutionary analysis of human RMPs to date, studying how they behave across 32 tissues, 10 species and 13,358 paired tumour-normal human samples. They found that RMP expression hugely varies across different types of tissues, cancer types and cancer stages.

Genes that code for RMPs were particularly over-expressed in testicular tissue. The majority of RMPs were expressed at the earliest stages of sperm formation, but a few in more advanced stages, such as the proteins ADAD1 or NSUN7. Depletion of these proteins are known to cause infertility, and thus could be used as future therapeutic targets for infertility.

Two RMPs were also found to be highly expressed in the epididymis, the tissue connecting the testes and the ejaculatory duct. One of these is TRDMT1, which has previously been shown to play a major role in the transmission of paternal epigenetic information across generations. According to the researchers, the findings offer clues into how RMPs can transmit environmental information like stress or diet through sperm.

The study also looked at the role of RMPs in cancer. The researchers analysed RMP gene expression across 13,358 samples from 28 different types of human tumours.

27% of all known human RMPs were dysregulated in cancers, significantly more than expected. HENMT1 and LAGE3 were the two most frequently over-expressed genes across a wide variety of cancer types. They were consistently over-expressed in tumours at various stages of progression, particularly at stages III and IV, and could be promising drug targets for anti-tumour therapies.

According to Eva Novoa, researcher at the Centre for Genomic Regulation and lead author of the study, some cancer drugs, like the potential use of FTO inhibitors to treat glioblastomas, already target RNA modification machinery to treat tumours. These drugs have received a large amount of attention in the last few years because of the abundance and ease of detection of the RNA modifications they target.

"Here we provide a short-list of RMPs that constitute promising drug targets in specific cancer types. We hope our work will inspire new lines of research in antitumoral therapies," says Eva Novoa. "We already have important drugs like FTO inhibitors that use the machinations of RNA modification to treat cancer. It's exciting to point to several other overlooked pathways that could be future therapeutic targets."

"Our next steps are studying the role of RNA modification in transmitting diet-induced metabolic disorders from one generation to the next," concludes Eva. "Understanding how environmental information is converted into molecular information in sperm RNAs, and then transmit across generations, is the next exciting and unanswered question."

EN CASTELLANO

Descubiertas nuevas dianas terapéuticas para la infertilidad y el cáncer

Un análisis de 13.000 tumores destaca dos genes como posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer. El equipo científico también identifican posibles nuevas dianas terapéuticas para la infertilidad masculina. Ambos hallazgos son el resultado del análisis evolutivo más completo hasta la fecha sobre las proteínas de modificación del ARN. El estudio se ha publicado hoy en la revista Genome Biology. 

El ARN es una molécula fundamental de la vida que lleva a cabo la codificación, decodificación, regulación y expresión de los genes en el ADN. Las células, a menudo, modifican el código constituyente del ARN con un objetivo específico como, por ejemplo, etiquetar una molécula para su degradación o marcarla para que el sistema inmunitario la reconozca y no la destruya. 

La modificación de una molécula de ARN puede alterar el destino de un ser vivo, incluidos su desarrollo, sexo o ritmo circadiano. Unas cien enfermedades humanas están vinculadas a defectos en el proceso de modificación del ARN.

Las proteínas de modificación del ARN (RNA modifying proteins, o RMP por sus siglas en inglés) facilitan este proceso, agregando o eliminando grupos químicos a la secuencia, y alterando el código original copiado del ADN. Avances tecnológicos han permitido estudiar cómo y dónde se edita y modifica el ARN, haciendo surgir un nuevo campo de estudio denominado ‘epitranscriptómica’. 

En este estudio, un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, ha llevado a cabo el análisis evolutivo más completo de las RMP humanas hasta la fecha, estudiando cómo se comportan en 32 tejidos, 10 especies y 13.358 muestras de tumores humanos. Concluyen que la expresión de RMP varía enormemente entre los diferentes tipos de tejidos, tipos de cáncer y estadios del cáncer. 

Los genes que codifican RMP se sobre-expresan de manera especial en el tejido testicular. La mayoría de estos genes se expresa en las primeras etapas de la formación del esperma, pero algunos lo hacen en etapas más avanzadas, como las proteínas ADAD1 o NSUN7. Se sabe que la disminución de los niveles de estas proteínas causa infertilidad y, por lo tanto, podrían usarse como futuras dianas terapéuticas para tratar la infertilidad masculina. 

Dos RMP se sobre-expresan en el epidídimo, el tejido que conecta los testículos y el conducto eyaculatorio. Uno de ellos es TRDMT1, el cual juega un papel importante en la transmisión de información epigenética paternal entre generaciones. Según el equipo investigador, el hallazgo ofrece nuevas pistas sobre cómo las RMP pueden transmitir información ambiental como el estrés o la dieta a del esperma.

El estudio también analizó el papel de las RMP en el cáncer. El equipo analizó la expresión génica de RMP en 13.358 muestras de 28 tipos diferentes de tumores humanos. 

El 27% de todos los RMP humanos conocidos estaban desregulados en los cánceres estudiados, mucho más de lo esperado. HENMT1 y LAGE3 fueron los dos genes más sobre-expresados con mayor frecuencia en una amplia variedad de tipos de cáncer. Su expresión era alta en tumores en diversos estadios de progresión, particularmente en las etapas III y IV, y podrían ser dianas terapéuticas prometedoras para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales. 

Según Eva Novoa, investigadora del Centro de Regulación Genómica y autora principal del estudio, ya existen fármacos que usan la maquinaria de modificación de ARN para tratar tumores, como el uso preliminar de inhibidores de FTO para tratar glioblastomas. Estos fármacos han recibido una gran cantidad de atención en los últimos años debido a la abundancia y facilidad de detección de las modificaciones de ARN a las que están dirigidos. 

“Nuestro estudio identifica qué RMP podrían convertirse en fármacos prometedores para tratar algunos tipos de cáncer. Esperamos que nuestro trabajo inspire nuevas líneas de investigación en terapias antitumorales”, dice Eva Novoa. “Ya tenemos medicamentos importantes como los inhibidores de FTO que utiliza las maquinaria de modificación de ARN para tratar el cáncer. Es emocionante señalar otras vías que podrían convertirse en futuras dianas terapéuticas". 

"Los siguientes pasos para nosotros consisten en estudiar el papel de la modificación del ARN en la transmisión de trastornos metabólicos inducidos por la dieta de una generación a la siguiente", concluye Eva. "Queremos comprender cómo la información ambiental se convierte en información molecular en el ARN del esperma, y ​​cómo se transmite de generación en generación. Esta es la próxima y fascinante pregunta sin respuesta". 

EN CATALÀ

Descobertes noves dianes terapèutiques per a la infertilitat i el càncer 

Una anàlisi de 13.000 tumors destaca dos gens anteriorment subestimats com a possibles dianes terapèutiques pel tractament del càncer. En el mateix estudi, l’equip científic també identifica possibles noves dianes terapèutiques per a la infertilitat masculina. Ambdues troballes són el resultat de l’anàlisi evolutiva més completa fins al dia d’avui sobre proteïnes de modificació de l’ARN. L’estudi s’ha publicat avui a la revista Genome Biology. 

L’ARN és una molècula fonamental de la vida que duu a terme la codificació, descodificació, regulació i expressió dels gens a l’ADN. Les cèl·lules, sovint, modifiquen el codi constituent de l’ARN amb un objectiu específic, com ara etiquetar una molècula per a la seva degradació o marcar-la per a què el sistema immune la reconegui i no la destrueixi. 

La modificació d’una molècula d’ARN pot canviar significativament el destí d’un ésser viu, inclosos el seu desenvolupament, sexe o ritme circadiari. Al voltant de cent malalties humanes estan vinculades a defectes en el procés de modificació de l’ARN. Les proteïnes de modificació de l’ARN (RNA modifying proteins, o RMP per les seves sigles en anglès) faciliten aquest procés, agregant o eliminant grups químics a la seqüència, i alterant el codi original copiat de l’ADN. Avanços tecnològics han permès estudiar com i on s’edita i modifica l’ARN, fent sorgir un nou camp d’estudi denominat ‘epitranscriptòmica’. 

En aquest estudi, un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, ha dut a terme l’anàlisi evolutiva més completa de les RMP humanes fins al dia d’avui, estudiant com es comporten en 32 teixits, 10 espècies i 13.358 mostres de tumors humans. Conclouen que l’expressió de RMP varia enormement entre els diferents tipus de teixits, tipus de càncer i estadis del càncer. 

Els gens que codifiquen RMP se sobre-expressen de manera especial en el teixit testicular. La majoria d’aquests gens s’expressa en les primeres etapes de la formació de l’esperma, però alguns ho fan en etapes més avançades, com les proteïnes ADAD1 o NSUN7. Se sap que la disminució dels nivells d’aquestes proteïnes causa infertilitat i, per tant, podrien emprar-se com a futures dianes terapèutiques per tractar la infertilitat masculina.  

Dos RMP s’expressen també en nivells alts a l’epidídim, el teixit que connecta els testicles i el conducte ejaculador. Un d’ells és TRDMT1, el qual juga un paper important en la transmissió d’informació epigenètica paternal entre generacions. Segons l’equip investigador, la troballa ofereix noves pistes sobre com les RMP poden transmetre informació ambiental com l’estrès o la dieta a través de l’esperma. 

L’estudi també analitzà el paper de les RMP en el càncer. L’equip científic analitzà l’expressió gènica de RMP EN 13.358 mostres de 28 tipus diferents de tumors humans. 

El 27% de tots els RMP humans coneguts estaven desregulats als càncers estudiats, molt més del que s’esperaven. HENMT i LAGE3 van ser els dos gens més sobre-expressats amb més freqüència en una àmplia varietat de tipus de càncer. La seva expressió era alta en tumors en diversos estadis de progressió, particularment als estadis III i IV, i podrien ser dianes terapèutiques prometedores per al desenvolupament de noves teràpies antitumorals. 

Segons l’Eva Novoa, investigadora del Centre de Regulació Genòmica i autora principal de l’estudi, ja existeixen fàrmacs que usen la maquinària de modificació d’ARN per tractar tumors, com l’ús preliminar d’inhibidors d’FTO per tractar glioblastomes. Aquests fàrmacs ha rebut uns nivells d’atenció molt alts en els darrers anys a causa de l’abundància i facilitat de detecció de les modificacions d’ARN a què estan dirigits. 

“El nostre estudi identifica quins RMP podrien convertir-se en fàrmacs prometedors per tractar alguns tipus de càncer. Esperem que el nostre treball inspiri noves línies de recerca en teràpies antitumorals”, diu l’Eva Novoa. “Ja tenim medicaments importants com els inhibidors de FTO que empren la maquinària de modificació d’ARN per tractar el càncer. És emocionant assenyalar d’altres vies que podrien convertir-se en futures dianes terapèutiques”.  

“Els següents passos per a nosaltres consisteixen a estudiar el paper de la modificació de l’ARN en la transmissió de trastorns metabòlics induïts per la dieta d’una generació a la següent”, conclou l’Eva. “Volem comprendre com la informació ambiental es converteix en informació molecular en l’ARN de l’esperma, i com es transmet de generació en generació. Aquesta és la propera i fascinant pregunta sense resposta”.