We all grow old and die, but we still don’t know why. Diet, exercise and stress all effect our lifespan, but the underlying processes that drive ageing remain a mystery. Often, we measure age by counting our years since birth and yet our cells know nothing of chronological time—our organs and tissues may age more rapidly or slowly regardless of what we’d expect from counting the number of orbits we tale around the sun.

For this reason, many scientists search to develop methods to measure the “biological age” of our cells -– which can be different from our chronological age.  In theory, such biomarkers of ageing could provide a measure of health that could revolutionize how we practice medicine. Individuals could use a biomarker of ageing to track their biological age over time and measure the effect of diet, exercise, and drugs and predict their effects to extend lifespan or improve quality of life. Medicines could be designed and identified based on their effect on biological age. In other words, we could start to treat ageing itself.

However, no accurate and highly predictive test for biological age has been validated to date. In part, this is because we still don’t know what causes ageing and so can’t measure it. Definitive progress in the field will require validating biomarkers throughout a patient’s lifetime, an impractical feat given human life expectancy.

To understand the irreducible components of ageing, and how these can be measured and tested, researchers turn to laboratory animals. Unlike humans, the nematode C. elegans lives for an average of two weeks, making it easier to collect behavioural and lifespan data that would otherwise require centuries.

The nematode C. elegans begin adulthood vigorously exploring their environment. Over time, they slow and stop crawling, a behavioural stage known as vigorous movement cessation (VMC). VMC is a biomarker of ageing and a proxy for nematode health. Studies of genetically identical nematodes have shown it is a powerful predictor of a worm’s lifespan, but at the same time, interventions designed to alter ageing can disproportionately affect VMC in comparison to lifespan and vice versa. Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona seek to understand why this happens and what this means for the ageing process in humans.

A team lead by Dr. Nicholas Stroustrup, Group Leader at the CRG’s Systems Biology research programme, has developed the ‘Lifespan Machine’, a device that can follow the life and death of tens of thousands of nematodes at once. The worms live in a petri dish under the watchful eye of a scanner that monitors their entire lives. By imaging the nematodes once per hour for months, the device gathers data at unprecedented statistical resolution and scale.

Describing their results in the journal PLOS Computational Biology, the research team found that nematodes have at least two partially independent ageing processes taking place at the same time – one that determines VMC and the other determines time of death. While both processes follow different trajectories, their rates are correlated to each other, in other words, in individuals for whom VMC occurred at an accelerated rate, so did time of death, and vice versa. In other words, the study revealed that each individual nematode has at least two distinct biological ages.

The researchers made the finding by building a genetic tool that lets them control the nematodes’ rate of ageing - effectively choosing an average lifespan for the population that can range from between two weeks and a few days. The tool works by tagging RNA polymerase II – the enzyme that makes mRNA – with a small molecule. Worms were fed different amounts of the hormone auxin, which finely controls the activity of RNA polymerase II, which in turn changes their lifespan.

Humans are larger and, in many ways, more complex than nematodes, and so are likely to have an even higher number of distinct biological ages than nematodes. Altogether, the study demonstrates how multiple, mostly independent ageing processes can work in tandem to cause different parts of the animal to age at different rates. The findings challenge the concept that animals have a single, unitary measure of biological age that can be indicative of an individual’s overall health.

The researchers also found that no matter which lifespan-altering mutations and interventions they gave the nematodes, the statistical correlation between the distinct biological ages remained constant. This suggests the existence of an invisible chain of command – or hierarchical structure – that regulates the worm’s ageing processes, the mechanisms of which are yet to be discovered. This means that, while ageing processes can be independent, it is also true that some individuals are ‘fast agers’ and others ‘slow agers’, in that many of their ageing processes move similarly faster or slower than their peers.  

The study calls into question a crucial assumption of ageing biomarkers, that when interventions such as exercise or diet “rejuvenate” a biomarker, it’s a good sign that the underlying biology of ageing has similarly changed. “Our model shows that biomarkers can be trivially decoupled from outcomes because they measure an ageing process that is not directly involved in the outcome but simply correlates with it in a system of hierarchical processes,” explains Dr. Stroustrup. “In simple terms, just because two parts of an individual tend to correlate in their biological age across individuals, it doesn't mean that one causes the other, or that they are likely to involve shared ageing mechanisms.”

The findings have implications for consumers being offered commercial products that assess their biological age. Biological age tests use panels of biomarkers that are purported as being meaningfully diverse. These can measure a thousand different parts of an individual, but those parts might all be confounded in an identical way.

According to Dr. Stroustrup, the solution lies in finding biomarkers that measure distinct, interacting ageing processes that also minimally correlate with each other. “Biomarkers used to assess biological age can be changed without actually turning a ‘fast ager’ into ‘slow ager’. Researchers should focus on measuring the effect of interventions on functional outcomes rather than assuming that changes in biomarkers will predict outcomes in a straightforward way,” he concludes.
 

EN CASTELLANO

Los biomarcadores del envejecimiento son impredecibles para valorar los resultados sobre la salud

Un equipo científico ha recopilado los datos vitales de decenas de miles de gusanos, y ha descubierto que existen dos edades biológicas distintas. Los hallazgos cuestionan el uso de los biomarcadores del envejecimiento: ¿qué están midiendo exactamente?

Todos envejecemos y morimos, pero aún no sabemos por qué. La dieta, el ejercicio y el estrés afectan a nuestra esperanza de vida, pero los procesos subyacentes que impulsan el envejecimiento siguen siendo un misterio. A menudo, medimos la edad contando nuestros años desde el nacimiento y, sin embargo, nuestras células no entienden nada del tiempo cronológico. Nuestros órganos y tejidos pueden envejecer más rápida o lentamente, independientemente del número de órbitas que recorremos alrededor del sol.

Por esta razón, la ciencia busca desarrollar métodos para medir la “edad biológica” de nuestras células, una cifra que puede ser diferente a nuestra edad cronológica. En teoría, los biomarcadores del envejecimiento podrían proporcionar una forma de medir la salud que podría revolucionar la manera en que practicamos la medicina. Se podría usar un biomarcador de envejecimiento para rastrear la edad biológica a lo largo del tiempo y medir el efecto de la dieta, el ejercicio o ciertos fármacos y predecir sus efectos para prolongar o mejorar la calidad de la vida. Se podría descubrir o diseñar un biomarcador en función de su efecto sobre la edad biológica. En otras palabras, podríamos empezar a tratar el envejecimiento en si mismo.

Sin embargo, hasta la fecha no se ha validado ninguna prueba que mida la edad biológica de manera precisa y altamente predictiva. En parte, esto se debe a que todavía no sabemos qué causa el envejecimiento y, por lo tanto, no podemos medirlo. El progreso definitivo en el campo requiere la validación de biomarcadores a lo largo de la vida de un paciente, algo prácticamente imposible de llevar a cabo dada la larga esperanza de vida de las personas.

Para comprender los componentes irreductibles del envejecimiento y cómo se pueden medir y probar, la ciencia recurre al uso de animales en el laboratorio. A diferencia de los humanos, el gusano C. elegans vive un promedio de dos semanas, lo que facilita la recopilación de datos de comportamiento y esperanza de vida que, de otro modo, requeriría siglos.

Un C. elegans comienza la etapa adulta de su vida explorando vigorosamente su entorno. Con el tiempo, disminuyen la velocidad y dejan de arrastrarse, una etapa de comportamiento conocida como cese de movimiento vigoroso (VMC por sus siglas en inglés). VMC es un biomarcador del envejecimiento y un indicador de la salud de los nematodos. Los estudios de nematodos genéticamente idénticos han demostrado que es un buen indicador de la esperanza de vida de un gusano. Al mismo tiempo, las intervenciones diseñadas para alterar el envejecimiento pueden afectar de manera desproporcionada al VMC en comparación con la esperanza de la vida, y viceversa. Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, busca entender por qué sucede esto y lo que significa para el proceso de envejecimiento en los humanos.

El Dr. Nicholas Stroustrup, jefe de grupo en el programa de investigación de Biología de Sistemas del CRG, es el responsable de construir el 'Lifespan Machine', un dispositivo que puede seguir la vida y la muerte de decenas de miles de nematodos a la vez. Los gusanos viven en una placa de Petri bajo la atenta mirada de un escáner que les monitorea toda su vida. Al generar imágenes de los nematodos una vez por hora durante meses, el dispositivo recopila datos a una resolución y escala estadística enorme.

El equipo de investigación descubrió que los nematodos tienen al menos dos procesos de envejecimiento parcialmente independientes que tienen lugar al mismo tiempo: uno que determina el VMC y el otro determina el momento de la muerte. Los resultados se publican hoy en la revista PLOS Computational Biology. Si bien ambos procesos siguen trayectorias diferentes, sus tasas se correlacionan entre si, es decir, en los individuos en los que la VMC se produjo a una tasa acelerada, también lo hizo la hora de la muerte y viceversa. En otras palabras, el estudio reveló que cada nematodo tiene al menos dos edades biológicas distintas.

El hallazgo fue posible gracias al uso de una herramienta genética que permite controlar la tasa de envejecimiento de los nematodos, pudiendo controlar la esperanza de vida promedia para la población en cada placa de Petri. La herramienta funciona marcando el ARN polimerasa II, la enzima que produce el ARNm, con una molécula pequeña. Los gusanos fueron alimentados con diferentes cantidades de la hormona auxina, que controla con precisión la actividad del ARN polimerasa II. Modulando la actividad de la enzima se puede modular la esperanza de vida de los gusanos, haciendo posible que oscile entre dos semanas y unos pocos días.

Los seres humanos son más completos y, en muchos sentidos, más complejos que los nematodos, por lo que es probable que tengan un número mayor de edades biológicas que los nematodos. En conjunto, el estudio demuestra cómo múltiples procesos de envejecimiento, en su mayoría independientes, pueden funcionar en conjunto para hacer que diferentes partes del animal envejezcan a diferentes ritmos. Los hallazgos cuestionan el concepto de que los animales tienen una medida única y unitaria de la edad biológica que puede ser indicativa de la salud general de un individuo.

El estudio también demuestra que, independientemente de las mutaciones e intervenciones que alteran la esperanza de vida en los nematodos, la correlación estadística entre las distintas edades biológicas se mantiene constante. Esto sugiere la existencia de una cadena de mando invisible, o estructura jerárquica, que regula los procesos de envejecimiento de los gusanos y cuyos mecanismos aún no se han descubierto. Esto significa que, si bien los procesos de envejecimiento pueden ser independientes, también es cierto que algunas personas envejecen “rápidamente” y otras envejecen “lentamente”, en el sentido de que muchos de sus procesos de envejecimiento actúan de manera similar más rápida o más lentamente que los de sus coetanios.

El estudio cuestiona una suposición crucial de los biomarcadores del envejecimiento: que cuando intervenciones como el ejercicio o la dieta "rejuvenecen" un biomarcador, es una buena señal de que la biología subyacente ha cambiado de manera similar. “Nuestro modelo muestra que los biomarcadores pueden desvincularse trivialmente de los resultados porque miden un proceso de envejecimiento que no está directamente relacionado con el resultado, sino que simplemente se correlaciona con él en un sistema de procesos jerárquicos”, explica el Dr. Stroustrup. "Es decir, el hecho de que dos partes de un individuo tiendan a correlacionarse en su edad biológica, no significa que una sea la causa de la otra, o que es probable que compartan mecanismos de envejecimiento".

Los hallazgos tienen implicaciones para los consumidores de productos comerciales que ofrecen evaluar la edad biológica. Las pruebas de edad biológica utilizan paneles de biomarcadores supuestamente diversos. Según los autores del estudio, estas pruebas podrían medir miles de aspectos diferentes en un individuo, pero estos aspectos se podrían confundir de manera idéntica.

Según el Dr. Stroustrup, la solución radica en encontrar biomarcadores que midan procesos de envejecimiento distintos e interactivos que también se correlacionen mínimamente entre sí. “Los biomarcadores utilizados para evaluar la edad biológica pueden cambiarse sin que esto signifique pasar de un ‘envejecimiento rápido’ a un 'envejecimiento lento'. Los investigadores deberían centrarse en medir el efecto de las intervenciones sobre los resultados funcionales, en lugar de suponer que los cambios en los biomarcadores predecirán los resultados de forma directa”, concluye.
 

Els biomarcadors de l’envelliment són impredictibles per valorar els resultats sobre la salut

Un equip científic ha recopilat les dades vitals de desenes de milers de cucs, i ha descobert que existeixen dues edats biològiques distintes. Les troballes qüestionen l’ús dels biomarcadors de l’envelliment: què estan mesurant exactament?

Per aquesta raó, la ciència busca desenvolupar mètodes per mesurar l’”edat biològica” de les nostres cèl·lules, una xifra que pot ser diferent a la nostra edat cronològica. En teoria, els biomarcadors de l’envelliment podrien proporcionar una forma de mesurar la salut que podria revolucionar la manera en què practiquem la medicina. Es podria emprar un biomarcador d’envelliment per a rastrejar l’edat biològica al llarg del temps i mesurar l’efecte de la dieta, l’exercici o certs fàrmacs i predir els seus efectes per a prolongar o millorar la qualitat de vida. Es podria descobrir o dissenyar un biomarcador en funció del seu efecte sobre l’edat biològica. En d’altres paraules, podríem començar a tractar l’envelliment en si mateix.

Tanmateix, fins a l’actualitat no s’ha validat cap prova que mesuri l’edat biològica de manera precisa i altament predictiva. En part, això és perquè encara no sabem què causa l’envelliment i, per tant, no podem mesurar-lo. El progrés definitiu en el camp requereix la validació de biomarcadors al llarg de la vida d’un pacient, fet pràcticament impossible de dur a terme donada la llarga esperança de la vida de les persones.

Per comprendre els components irreductibles de l’envelliment i com es poden mesurar i provar, la ciència recorre a l’ús d’animals al laboratori. A diferència dels humans, la mitjana de vida el cuc C. elegans és de dues setmanes, fet que facilita la recopilació de dades de comportament i esperança de vida que, d’una altra manera, requeriria segles.

Un C. elegans comença l’etapa adulta de la seva vida explorant vigorosament el seu entorn. Amb el temps, disminueixen la velocitat i deixen d’arrossegar-se, una etapa de comportament coneguda com a cessament de moviment vigorós (VMC, per les seves sigles en anglès). VMC és un biomarcador de l’envelliment i un indicador de la salut dels nematodes. Els estudis de nematodes genèticament idèntics han demostrat que és un bon indicador de l’esperança de vida d’un cuc. Alhora, les intervencions dissenyades per alterar l’envelliment poden afectar de manera desproporcionada el VMC en comparació amb l’esperança de vida, i viceversa. Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, busca comprendre perquè passa això i què significa per al procés d’envelliment en humans.

El Dr. Nicholas Stroustrup, cap de grup al programa de recerca de Biologia de Sistemes del CRG, és el responsable de construir el ‘Lifespan Machine’, un dispositiu que pot seguir la vida i la mort de desenes de milers de nematodes alhora. Els cucs viuen en una placa de Petri sota l’atenta mirada d’un escàner que els monitora tota la seva vida. Al generar imatges dels nematodes un cop per hora durant mesos, el dispositiu recopila dades a una resolució i escala estadística enorme.

L’equip de recerca descobrí que els nematodes tenen almenys dos processos d’envelliment parcialment independents que es produeixen al mateix temps: un que determina el VMC i l’altre determina el moment de la mort. Els resultats es publiquen avui a la revista PLOS Computational Biology. Si bé ambdós processos segueixen trajectòries diferents, les seves taxes es relacionen entre si, és a dir, en els individus en què la VMC es produí a una taxa accelerada, també ho va fer l’hora de la mort i viceversa. En d’altres paraules, l’estudi revelà que cada nematode té almenys dues edats biològiques distintes.

La troballa fou possible gràcies a l’ús d’una eina genètica que permet controlar la taxa d’envelliment dels nematodes, podent controlar l’esperança de vida mitjana per a la població en cada placa de Petri. L’eina funciona marcant l’ARN polimerasa II, l’enzim que produeix l’ARNm, amb una molècula petita. Els cucs es van alimentar amb diferents quantitats de l’hormona auxina, que controla amb precisió l’activitat de l’ARN polimerasa II. Modulant l’activitat de l’enzim es pot modular l’esperança de vida dels cucs, fent possible que oscil·li entre dues setmanes i uns pocs dies.

Els éssers humans són més complets i, en molts sentits, més complexos que els nematodes, fet pel qual és probable que tinguin un nombre més gran d’edats biològiques que els nematodes. En conjunt, l’estudi demostra com múltiples processos d’envelliment, en la seva majoria independents, poden funcionar en conjunt per fer que diferents parts de l’animal envelleixin a diferents ritmes. Les troballes qüestionen el concepte que indica que els animals tenen una mesura única i unitària de l’edat biològica, que pot ser indicativa de la salut general d’un individu.

L’estudi també demostra que, independentment de les mutacions i intervencions que alteren l’esperança de vida dels nematodes, la correlació estadística entre les distintes edats biològiques es manté constant. Això suggereix l’existència d’una cadena de comandament invisible, o estructura jeràrquica, que regula els processos d’envelliment dels cucs, els mecanismes dels quals encara no s’han descobert. Això significa que, si bé els processos d’envelliment poder ésser independents, també és cert que algunes persones envelleixen “ràpidament” i d’altres envelleixen “lentament”, en el sentit que molts dels seus processos d’envelliment actuen de manera similar més ràpidament o més lenta que en el cas dels seus coetanis.

L’estudi qüestiona una suposició crucial dels biomarcadors de l’envelliment: que quan intervencions com l’exercici o la dieta “rejoveneixen” un biomarcador, és un bon senyal de què la biologia subjacent ha canviat de manera similar. “El nostre model mostra que els biomarcadors poden desvincular-se trivialment dels resultats perquè mesuren un procés d’envelliment que no està directament relacionat amb el resultat, sinó que simplement es correlaciona amb ell en un sistema de processos jeràrquics”, explica el Dr. Stroustrup. “És a dir, el fet que dues parts d’un individu tendeixin a correlacionar-se en la seva edat biològica, no significa que una sigui la causa de l’altra, o que és probable que comparteixin mecanismes d’envelliment”.

Les troballes tenen implicacions per als consumidors de productes comercials que ofereixen avaluar l’edat biològica. Les proves d’edat biològica utilitzen panells de biomarcadors suposadament diversos. Segons els autors de l’estudi, aquestes proves podrien mesurar milers d’aspectes diferents en un individu, però aquests aspectes es podrien confondre de manera idèntica.

Segons el Dr. Stroustrup, la solució radica en trobar biomarcadors que mesurin processos d’envelliment distints i interactius que també es correlacionin mínimament entre ells. “Els biomarcadors utilitzats per avaluar l’edat biològica poden canviar-se sense que això signifiqui passar d’un ‘envelliment ràpid’ a un ‘envelliment lent’. Els investigadors haurien de centrar-se en mesurar l’efecte de les intervencions sobre els resultats funcionals, en lloc de suposar que els canvis en els biomarcadors prediran els resultats de forma directa”, conclou.