Researchers studying a protein linked to a rare, severe disease have made a discovery that sheds light on how cells meet their energy needs during a severe metabolic crisis. The findings could lead to new treatments for the disease and open new avenues of research for other conditions involving impaired fat metabolism.

When scientists at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona first identified a handful of protein-coding genes called TANGO in 2006, they had no idea that one of them, TANGO2, would eventually be linked to a life-threatening disorder in children. In 2016, the researchers found that mutations in TANGO2 causes a rare disease now officially recognised as TANGO2 Deficiency Disorder (TDD).

There are about 110 known patients with TDD worldwide, 11 of which are in Spain, though there are thought to be an estimated six to nine thousand undiagnosed patients worldwide.

Normally, when the body increases its energy demands, cells deplete their carbohydrate stores and begin to use lipids to produce energy instead. This is particularly important for the heart, which derives between 60 to 90% of its energy requirements from consuming lipids in the mitochondria of cells.

Children with TANGO2 deficiency struggle to meet the body’s energy demands, leading to life-threatening metabolic crises. These episodes are marked by sudden drops in blood sugar, muscle breakdown (rhabdomyolysis), and potentially fatal heart rhythm disturbances (cardiac arrhythmias). The crises are often triggered by physical stress, such as a high fever, viral infections or a missed meal.

Though the rarity of TDD means that most doctors will never see a case firsthand, the consequences can be devastating, and many families rely on high-alert interventions such as glucose IVs in hospitals.

“Families sometimes only find out their child has TANGO2 deficiency only after a dramatic incident,” says ICREA Research Professor Vivek Malhotra, senior author of the study who first discovered the TANGO family of genes two decades ago. “One moment, everything seems normal. Then, under an energy-demanding situation, these children’s muscles and hearts fail to keep up.”

In the last decade, Malhotra’s team has been exploring what TANGO2 does at the molecular level and why its disruption causes life-threatening symptoms. They recently showed the protein is in the mitochondria, suggesting it plays an important role in energy production. They have also found TANGO2-deficient cells accumulate more fat droplets and produce excess reactive oxygen species, leading to damaged or unusable lipids.

In the latest study, published today in the Journal of Cell Biology, the researchers demonstrate that TANGO2 directly binds to a key fat molecule called acyl-CoA, transporting them like a shuttle inside cells. The authors of the study made the findings by tagging TANGO2 with glowing markers to trace its movements in live cells.

The discovery sheds new light on why metabolic emergencies occur in children living with TDD. “TANGO2 grabs fats and readies them for combustion. The cells of children with TDD have an impaired ability to do this, so they are being literally starved of the proper lipid forms needed for energy,” says Dr. Agustin Lujan, first author of the study and medical doctor who is now postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation.

One of the few existing treatments for the condition involves giving patients high doses of Vitamin B5, an essential nutrient known to generate Coenzyme A. “We still don’t know why vitamin B5 helps some patients avoid metabolic crises, but it may be boosting residual energy pathways that TANGO2 normally supports,” says Dr. Lujan.

Though TANGO2 deficiency is rare, the science behind how cells shuttle fat to fuel-hungry tissues might apply more broadly. “It could help us understand heart or muscle diseases in the general population,” says Dr. Malhotra. “Millions of people wrestle with heart problems or abnormal fat metabolism, and the fundamental chemistry isn’t all that different. The biology of rare diseases can help us understand human health in general.”

The authors of the study now hope to determine exactly how TANGO2 latches onto acyl-CoA and whether it hands off these fats to specific enzymes inside the mitochondria. They will also explore whether TANGO2 travels back and forth between different parts of the cell during times of stress.

In practical terms, the new insights could eventually inform treatments, or at least help doctors spot the early warning signs of TANGO2 deficiency. “The more we clarify the molecular underpinnings, the better our chances of developing targeted therapies,” says Dr. Ombretta Foresti, co-author of the study and staff scientist at the CRG. “And hopefully, with better understanding, we can give families facing this disease more than just emergency measures.”

The findings of the study were possible thanks to an international collaboration between scientists, doctors and patient associations like the TANGO2 Research Foundation, which facilitated data for analysis obtained from biological samples taken from patients with the condition.

For parents of affected children, any step forward is encouraging. “Each new discovery and insight get us closer to where we ultimately want to be,” says Mike Morris, parent of a child with TDD and cofounder of the TANGO2 Research Foundation.

“We're grateful to scientists around the world as they work to piece together this puzzle and have a positive impact on patients and families living with TDD,” adds Kasha Morris, cofounder of the TANGO2 Research Foundation.

“Over the past decade, fundamental, laboratory-based research has transformed this narrative, offering hope where none once existed. This journey highlights the profound impact of addressing foundational principles in the life sciences, as well as the vital collaboration between researchers, physicians, and families in confronting human pathologies," concludes Dr. Malhotra. 

EN CASTELLANO

Un defecto en el transporte de grasas explica raras crisis metabólicas infantiles

Cuando un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona identificó por primera vez un puñado de genes llamados TANGO en el año 2006, no tenían ni idea de que uno de ellos, TANGO2, estaría vinculado a una enfermedad infantil. En 2016, descubrieron que las mutaciones en TANGO2 causan una enfermedad rara ahora reconocida oficialmente como Trastorno por Deficiencia de TANGO2 (TDD).

Hay alrededor de 110 pacientes con TDD en todo el mundo, 11 de los cuales están en España, aunque se cree que la cifra real podría situarse entre los seis mil y nueve mil pacientes sin diagnosticar a nivel global.

Normalmente, cuando el cuerpo aumenta sus demandas de energía, las células agotan sus reservas de carbohidratos y comienzan a usar lípidos para producir energía. Esto es particularmente importante para el corazón, que obtiene entre el 60 y el 90% de sus necesidades energéticas consumiendo lípidos en las mitocondrias de las células. 

Los niños y niñas con deficiencia de TANGO2 tienen dificultades para satisfacer las demandas energéticas del cuerpo, y esto les causa crisis metabólicas potencialmente mortales. Estos episodios se caracterizan por caídas repentinas de la glucosa en la sangre, la degradación muscular (rabdomiólisis) y alteraciones del ritmo cardíaco (arritmias cardíacas). Las crisis suelen desencadenarse por estrés físico, como la fiebre alta, las infecciones virales o el ayuno.

Aunque la rareza de la deficiencia de TANGO2 significa que la mayoría de los médicos nunca verán un caso de primera mano, las consecuencias pueden ser devastadoras y muchas familias dependen de intervenciones de urgencia, como las inyecciones intravenosas de glucosa en los hospitales.

"A veces, las familias descubren que su hijo o hija tiene deficiencia de TANGO2 después de un incidente dramático", dice el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, autor principal del estudio que descubrió la familia de genes TANGO hace dos décadas. "En algunas ocasiones, todo parece normal. Sin embargo, en una situación que exige mucha energía, los músculos y el corazón no pueden seguir el ritmo". 

En la última década, el equipo de Malhotra ha estado explorando qué hace TANGO2 a nivel molecular y por qué su alteración causa síntomas potencialmente mortales. Demostraron recientemente que la proteína está en las mitocondrias, lo que sugiere que desempeña un papel importante en la producción de energía. También han descubierto que las células deficientes en TANGO2 acumulan más gotitas de grasa y producen un exceso de especies reactivas de oxígeno, lo que provoca que los lípidos se dañen o se vuelvan inutilizables.

En su último estudio, publicado hoy en el Journal of Cell Biology, demuestran que TANGO2 se une directamente a una molécula de grasa clave llamada acil-CoA, transportándola como una lanzadera dentro de las células. Los autores del estudio realizaron los hallazgos etiquetando TANGO2 con marcadores fluorescentes para rastrear su movimiento dentro de las células.

El descubrimiento arroja nueva luz sobre por qué se producen crisis metabólicas en los pacientes con TDD. "TANGO2 atrapa las grasas y las prepara para su combustión. Las células de los/as niños/as con TDD tienen una capacidad reducida para hacer esto, por lo que a estas células se les priva literalmente de las formas lipídicas adecuadas que necesitan para obtener energía", dice el Dr. Agustín Luján, primer autor del estudio y médico, y actualmente investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica.

Uno de los pocos tratamientos que existen para esta enfermedad consiste en administrar a los pacientes dosis elevadas de vitamina B5, un nutriente esencial que genera coenzima A. “Todavía no sabemos por qué la vitamina B5 ayuda a algunos pacientes a evitar crisis metabólicas, pero puede que esté impulsando las vías de energía residual que TANGO2 normalmente apoya”, afirma el Dr. Luján.

Aunque la deficiencia de TANGO2 es poco frecuente, la ciencia que explica cómo las células transportan la grasa a los tejidos que la requieren como combustible podría tener una aplicación más amplia. “Podría ayudarnos a entender las enfermedades cardíacas o musculares en la población general”, afirma el Dr. Malhotra. “Millones de personas luchan con problemas cardíacos o un metabolismo anormal de las grasas, y la química fundamental no es tan diferente. La biología de las enfermedades raras puede ayudarnos a entender la salud humana en general”. 

Los autores del estudio esperan ahora determinar exactamente cómo TANGO2 se adhiere a la acil-CoA y si transfiere estas grasas a enzimas específicas dentro de las mitocondrias. También explorarán si TANGO2 viaja de ida y vuelta entre diferentes partes de la célula durante períodos de estrés.

En términos prácticos, el descubrimiento podría eventualmente conducir a nuevos tratamientos, o al menos ayudar detectar señales tempranas de la deficiencia de TANGO2. “Cuanto más aclaremos los fundamentos moleculares, mayores serán nuestras posibilidades de desarrollar terapias dirigidas”, dice la Dra. Ombretta Foresti, coautora del estudio y ‘Staff Scientist’ del CRG. “Y, con suerte, podremos ofrecer a las familias que se enfrentan a esta enfermedad algo más que simples medidas de emergencia”.

Los hallazgos del estudio fueron posibles gracias a una colaboración internacional que incluye ciencia fundamental, medicina y la asociación de pacientes de la Fundación de Investigación TANGO2 (TANGO2 Research Foundation). La asociación facilitó datos obtenidos de muestras biológicas de pacientes con esta enfermedad.

Para las familias afectadas, cualquier paso adelante es alentador. “Cada nuevo descubrimiento y conocimiento nos acerca a donde finalmente queremos llegar”, dice Mike Morris, padre de un niño con TDD y cofundador de la Fundación de Investigación TANGO2.

“Estamos agradecidos a los equipos científicos de todo el mundo que trabajan para armar este rompecabezas y tener un impacto positivo en los pacientes y las familias que viven con TDD”, agrega Kasha Morris, cofundadora de la Fundación de Investigación TANGO2.

“Durante la última década, la investigación fundamental basada en el laboratorio ha transformado esta narrativa, ofreciendo esperanza donde antes no la había. Este viaje destaca el profundo impacto de abordar los principios fundamentales de las ciencias de la vida, así como la colaboración vital entre equipos científicos, equipos médicos y familias para hacer frente a las patologías humanas”, concluye el Dr. Malhotra.

EN CATALÀ

Quan un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona va identificar per primera vegada un grapat de gens anomenats TANGO l'any 2006, no tenien ni idea que un d'ells, TANGO2, estaria vinculat a una malaltia infantil. El 2016, van descobrir que les mutacions a TANGO2 causen una malaltia rara ara reconeguda oficialment com a Trastorn per Deficiència de TANGO2 (TDD).  

Hi ha al voltant de 110 pacients amb TDD a tot el món, 11 dels quals són a Espanya, tot i que es creu que la xifra real podria situar-se entre els sis mil i nou mil pacients sense diagnosticar a nivell global.  

Normalment, quan el cos augmenta les seves demandes d'energia, les cèl·lules esgoten les seves reserves de carbohidrats i comencen a fer servir lípids per produir energia. Això és particularment important per al cor, que obté entre el 60 i el 90% de les seves necessitats energètiques consumint lípids a les mitocòndries de les cèl·lules.  

Els nens i nenes amb deficiència de TANGO2 tenen dificultats per satisfer les demandes energètiques del cos, i això els causa crisis metabòliques potencialment mortals. Aquests episodis es caracteritzen per caigudes sobtades de la glucosa a la sang, la degradació muscular (rabdomiòlisi) i alteracions del ritme cardíac (arrítmies cardíaques). Les crisis solen desencadenar-se per estrès físic, com la febre alta, les infeccions virals o el dejuni. 

Tot i que la raresa de la deficiència de TANGO2 significa que la majoria dels metges mai veuran un cas de primera mà, les conseqüències poden ser devastadores i moltes famílies depenen d'intervencions d'urgència, com les injeccions intravenoses de glucosa als hospitals. 

"De vegades, les famílies descobreixen que el seu fill o filla té deficiència de TANGO2 després d'un incident dramàtic", diu el professor d'investigació ICREA Vivek Malhotra, autor principal de l'estudi que va descobrir la família de gens TANGO fa dues dècades. "En algunes ocasions, tot sembla normal. No obstant això, en una situació que exigeix molta energia, els músculs i el cor no poden seguir el ritme". 

En l'última dècada, l'equip de Malhotra ha estat explorant què fa TANGO2 a nivell molecular i per què la seva alteració causa símptomes potencialment mortals. Van demostrar recentment que la proteïna està a les mitocòndries, cosa que suggereix que exerceix un paper important en la producció d'energia. També han descobert que les cèl·lules deficients a TANGO2 acumulen més gotetes de greix i produeixen un excés d'espècies reactives d'oxigen, cosa que provoca que els lípids es malmetin o es tornin inutilitzables. 

En el seu últim estudi, publicat avui al Journal of Cell Biology, demostren que TANGO2 s'uneix directament a una molècula de greix clau anomenada acil-CoA, transportant-la com una llançadora dins de les cèl·lules. Els autors de l'estudi van realitzar les troballes etiquetant TANGO2 amb marcadors fluorescents per rastrejar el seu moviment dins de les cèl·lules. 

El descobriment esclareix per què es produeixen crisis metabòliques en els pacients amb TDD. "TANGO2 atrapa els greixos i els prepara per a la seva combustió. Les cèl·lules dels/les nens/es amb TDD tenen una capacitat reduïda per fer això, fet pel qual a aquestes cèl·lules se les priva literalment de les formes lipídiques adequades que necessiten per obtenir energia", diu el Dr. Agustín Luján, primer autor de l'estudi i metge, i actualment investigador postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica. 

Un dels pocs tractaments que existeixen per  a aquesta malaltia consisteix a administrar als pacients dosis elevades de vitamina B5, un nutrient essencial que genera coenzim A. "Encara no sabem per què la vitamina B5 ajuda alguns pacients a evitar crisis metabòliques, però pot ser que estigui impulsant les vies d'energia residual que TANGO2 normalment recolza",  afirma el Dr. Luján. 

Tot i que la deficiència de TANGO2 és poc freqüent, la ciència que explica com les cèl·lules transporten el greix als teixits que la requereixen com a combustible podria tenir una aplicació més àmplia. "Podria ajudar-nos a entendre les malalties cardíaques o musculars en la població general", afirma el Dr. Malhotra. "Milions de persones lluiten amb problemes cardíacs o un metabolisme anormal dels greixos, i la química fonamental no és tan diferent. La biologia de les malalties rares pot ajudar-nos a entendre la salut humana en general".  

Els autors de l'estudi esperen ara determinar exactament com TANGO2 s'adhereix a l'acil-CoA i si transfereix aquests greixos a enzims específics dins de les mitocòndries. També exploraran si TANGO2 viatja d'anada i tornada entre diferents parts de la cèl·lula durant períodes d'estrès. 

En termes pràctics, el descobriment podria eventualment conduir a nous tractaments, o almenys ajudar a detectar senyals primerencs de la deficiència de TANGO2. "Com més aclarim els fonaments moleculars, més grans seran les nostres possibilitats de desenvolupar teràpies dirigides", diu la Dra. Ombretta Foresti, coautora de l’estudi i investigadora postdoctoral sènior al CRG. "I, amb sort, podrem oferir a les famílies que s'enfronten a aquesta malaltia alguna cosa més que simples mesures d'emergència". 

Les troballes de l'estudi han estat possibles gràcies a una col·laboració internacional que inclou ciència fonamental, medicina i l'associació de pacients de la Fundació d'Investigació TANGO2 (TANGO2 Research Foundation). L'associació va facilitar dades obtingudes de mostres biològiques de pacients amb aquesta malaltia. 

Per a les famílies afectades, qualsevol pas endavant és alentidor. "Cada nou descobriment i coneixement ens acosta on finalment volem arribar", diu Mike Morris, pare d'un nen amb TDD i cofundador de la Fundació de Recerca TANGO2. 

"Estem agraïts als equips científics de tot el món que treballen per solucionar aquest trencaclosques i tenir un impacte positiu en els pacients i les famílies que viuen amb TDD", agrega Kasha Morris, cofundadora de la Fundació d'Investigació TANGO2. 

"Durant l'última dècada, la investigació fonamental basada en el laboratori ha transformat aquesta narrativa, oferint esperança on abans no n'hi havia. Aquest viatge destaca el profund impacte d'abordar els principis fonamentals de les ciències de la vida, així com la col·laboració vital entre equips científics, equips mèdics i famílies per fer front a les patologies humanes", conclou el Dr. Malhotra.