Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have discovered a treatment which accelerates the production and quality of pluripotent stem cells in mice. This discovery that has the potential to improve disease modelling and drug testing for individuals with two X chromosomes; women, transgender men or men with an extra X chromosome in Klinefelter Syndrome. The findings are published in the journal Science Advances.

The research involves induced pluripotent stem cells (iPSCs), which can become any type of cell in the body, making them a highly versatile and valuable resource in research and medicine. They allow scientists to study diseases in the lab and develop personalised treatments. They also have the potential to replace damaged or diseased tissues.

In humans, creating induced pluripotent stem cells involves reprogramming specialised adult cells like skin cells back into a pluripotent state, work that was recognised with a Nobel Prize to the Japanese Researcher Shinya Yamanaka in the year 2012. However, creating stem cells this way is a laborious task, and few cells achieve true pluripotent status.

The researchers discovered that adding interferon gamma (IFNγ) to a culture of mouse neural precursor cells, a type of cell which turns into different types of neurons, cut the time it takes to reprogram iPSCs by one day, saving time and resources.

The finding is surprising because IFNγ is normally known to help the body respond to infections, for example by activating immune cells and promoting inflammation in response to the presence of a virus. It is the first time it has been shown to work in the completely different context of cellular programming.

“Interferon gamma can help cells respond to viral infections by opening up DNA and rapidly activating gene expression. One possible explanation is that, by opening up DNA like a clam, it exposes certain genes, making it easier to reprogram them and accelerating the transformation of the cell into a stem cell,” explains Dr. Mercedes Barrero, first author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona.

A viral defence protein with the ‘X-Factor’

Many genetic disorders are linked to the X chromosome. Studying female iPSCs, which have two X chromosomes, helps researchers understand these conditions. Female stem cells can also be used in drug testing to ensure therapeutic molecules are effective and safe for individuals of different genders by understanding how they interact with female cells.

Female iPSCs can also be used to create more accurate models for diseases that disproportionately affect women, or eventually, be used to grow tissues and organs for transplantation which specifically address the needs of female patients. However, creating high quality female stem cell lines has been historically challenging.

This is because female adult cells usually have one X chromosome dormant, a compensation mechanism which helps avoid the effects of a double dose of gene products from both X chromosomes being active. Male cells with XY chromosomes don’t have to deal with this problem.

Activating both X chromosomes during cellular reprogramming is usually a hallmark of high-quality stem cells. It means a cell has been thoroughly reprogrammed, shed its previous identity and gained the potential to become any cell type, essentially mimicking cells in early embryonic stages.

The researchers found that interferon gamma (IFNγ) was highly effective at accelerating the reactivation of the X chromosome, speeding up the generation of high-quality iPSCs.

“Adding interferon gamma made X-chromosome reactivation twice as efficient early in the reprogramming process in mouse cells. While the resulting iPSCs were the same quality, we suspect it’s likely to be different in human stem cells, and the viral defence protein is likely to be an important player in improving the quality of human female stem cell lines,” says Dr. Bernhard Payer, senior author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona.

“Personalized medicine for women demands high-quality female stem cell lines. Without these, experimental therapies might fail. Our findings are one step forward in enabling the production of high-quality female iPSCs, which are vital to ensure the promise of personalised medicine benefit all, not just the few,” concludes Dr. Payer.

EN CASTELLANO

Una proteína de defensa viral acelera la producción de células madre femeninas

Un equipo de investigación del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto un tratamiento que acelera la producción y la calidad de las células madre pluripotentes en ratones. Este descubrimiento, que tiene el potencial de mejorar el modelado de enfermedades y las pruebas de fármacos para personas con dos cromosomas X: mujeres, hombres transgénero u hombres con un cromosoma X extra en el síndrome de Klinefelter. Los hallazgos se publican en la revista Science Advances.

La investigación involucra células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que pueden convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo, lo que las convierte en un recurso muy versátil y valioso en investigación y medicina. Permiten a las científicas y científicos estudiar enfermedades en el laboratorio y desarrollar tratamientos personalizados. También tienen el potencial de reemplazar tejidos dañados o enfermos.

En humanos, crear células madre pluripotentes inducidas implica reprogramar células adultas especializadas, como las de la piel, para devolverlas a un estado pluripotente, trabajo que se reconoció con el Premio Nobel al investigador japonés Shinya Yamanaka en 2012. Sin embargo, crear células madre con este método es una tarea laboriosa, y pocas células alcanzan un verdadero estado pluripotente.

El equipo de investigación descubrió que la adición de interferón gamma (IFNγ) a un cultivo de células precursoras neuronales de ratón, un tipo de célula que se convierte en diferentes tipos de neuronas, redujo el tiempo que se tarda en reprogramar las iPSC en un día, ahorrando tiempo y recursos.

El hallazgo es sorprendente porque normalmente se sabe que el IFNγ ayuda al cuerpo a responder a las infecciones, por ejemplo, activando las células inmunitarias y promoviendo la inflamación en respuesta a la presencia de un virus. Por primera vez se ha demostrado que funciona en un contexto diferente de la programación celular.

"El interferón gamma puede ayudar a las células a responder a las infecciones virales abriendo el ADN y activando rápidamente la expresión génica. Una posible explicación es que, al abrir el ADN como una almeja, se exponen ciertos genes, facilitando su reprogramación y acelerando la transformación de la célula en una célula madre", explica la doctora Mercedes Barrero, primera autora del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica de Barcelona.

Una proteína de defensa viral con el 'Factor X'

Muchos trastornos genéticos están relacionados con el cromosoma X. El estudio de las iPSC femeninas, que tienen dos cromosomas X, ayuda a los/as investigadores/as a comprender estas afecciones. Las células madre femeninas también se pueden utilizar en pruebas de fármacos para garantizar que las moléculas terapéuticas sean eficaces y seguras para las personas de diferentes géneros, al comprender cómo interactúan con las células femeninas.

Las iPSC femeninas también se pueden utilizar para crear modelos más precisos para enfermedades que afectan de manera desproporcionada a las mujeres o, eventualmente, para cultivar tejidos y órganos para trasplantes que aborden específicamente las necesidades de las pacientes femeninas. Sin embargo, la creación de líneas de células madre femeninas de alta calidad ha sido históricamente un desafío.

Esto se debe a que las células adultas femeninas suelen tener un cromosoma X inactivo, un mecanismo de compensación que ayuda a evitar los efectos de una dosis doble de productos genéticos de ambos cromosomas X activos. Las células masculinas con cromosomas XY no tienen que lidiar con este problema.

La activación de ambos cromosomas X durante la reprogramación celular suele ser un sello distintivo de las células madre de alta calidad. Implica que una célula se ha reprogramado, se ha despojado de su identidad anterior y ha adquirido el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula, imitando a las células en las primeras etapas embrionarias.

El equipo de investigación descubrió que el interferón gamma (IFNγ) era muy eficaz para acelerar la reactivación del cromosoma X, acelerando la generación de iPSC de alta calidad.

"La adición de interferón gamma hizo que la reactivación del cromosoma X fuera dos veces más eficiente al principio del proceso de reprogramación en células de ratón. Si bien las iPSC resultantes eran de la misma calidad, sospechamos que es probable que sea diferente en las células madre humanas, y es probable que la proteína de defensa viral sea una pieza clave en la mejora de la calidad de las líneas de células madre femeninas humanas", dice el Dr. Bernhard Payer, autor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica en Barcelona.

"La medicina personalizada para mujeres exige líneas de células madre femeninas de alta calidad. Sin ellas, las terapias experimentales podrían fracasar. Nuestros hallazgos son un paso adelante para hacer posible la producción de iPSC femeninas de alta calidad, que son vitales para garantizar que la promesa de la medicina personalizada beneficie a todas las personas, no solo a unas pocas", concluye el Dr. Payer.

EN CATALÀ

Una proteïna de defensa viral accelera la producció de cèl·lules mare femenines

Un equip de recerca del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha descobert un tractament que accelera la producció i la qualitat de les cèl·lules mare pluripotents en ratolins. Aquest descobriment, que té el potencial de millorar el modelatge de malalties i les proves de fàrmacs per a persones amb dos cromosomes X: dones, homes transgènere o homes amb un cromosoma X extra en la síndrome de Klinefelter. Les troballes es publiquen a la revista Science Advances.

La investigació involucra cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC), que poden convertir-se en qualsevol tipus de cèl·lula en el cos, cosa que les converteix en un recurs molt versàtil i valuós en investigació i medicina. Permeten a les científiques i científics estudiar malalties al laboratori i desenvolupar tractaments personalitzats. També tenen el potencial de reemplaçar teixits danyats o malalts.

En humans, la creació de cèl·lules mare pluripotents induïdes implica reprogramar cèl·lules adultes especialitzades, com les cèl·lules de la pell, per retornar-les a un estat pluripotent, un treball que va ser reconegut amb el Premi Nobel a l'investigador japonès Shinya Yamanaka l'any 2012. No obstant això, crear cèl·lules mare amb aquest mètode és una tasca laboriosa, i poques cèl·lules assoleixen un veritable estat pluripotent.

L'equip d'investigació va descobrir que l'addició d'interferó gamma (IFNγ) a un cultiu de cèl·lules precursores neuronals de ratolí, un tipus de cèl·lula que es converteix en diferents tipus de neurones, va reduir el temps que es triga a reprogramar les iPSC en un dia, estalviant temps i recursos.

La troballa és sorprenent perquè normalment se sap que l'IFNγ ajuda el cos a respondre a les infeccions, per exemple, activant les cèl·lules immunitàries i promovent la inflamació en resposta a la presència d'un virus. Per primer cop s'ha demostrat que funciona en un context diferent de la programació cel·lular.

"L'interferó gamma pot ajudar les cèl·lules a respondre a les infeccions virals obrint l'ADN i activant ràpidament l'expressió gènica. Una possible explicació és que, en obrir l'ADN com una cloïssa, s’exposen certs gens, facilitant la seva reprogramació i accelerant la transformació de la cèl·lula en una cèl·lula mare", explica la doctora Mercedes Barrero, primera autora de l'estudi i investigadora del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona.

Una proteïna de defensa viral amb el 'Factor X'

Molts trastorns genètics estan relacionats amb el cromosoma X. L'estudi de les iPSC femenines, que tenen dos cromosomes X, ajuda els/les investigadors/es a comprendre aquestes afeccions. Les cèl·lules mare femenines també es poden utilitzar en proves de fàrmacs per garantir que les molècules terapèutiques siguin eficaces i segures per a les persones de diferents gèneres, en comprendre com interactuen amb les cèl·lules femenines.

Les iPSC femenines també es poden utilitzar per crear models més precisos per a malalties que afecten de manera desproporcionada les dones o, eventualment, per cultivar teixits i òrgans per a trasplantaments que abordin específicament les necessitats de les pacients femenines. No obstant això, la creació de línies de cèl·lules mare femenines d'alta qualitat ha estat històricament un desafiament.

La raó és que les cèl·lules adultes femenines solen tenir un cromosoma X inactiu, un mecanisme de compensació que ajuda a evitar els efectes d'una dosi doble de productes genètics de tots dos cromosomes X actius. Les cèl·lules masculines amb cromosomes XY no han de lidiar amb aquest problema.

L'activació d'ambdós cromosomes X durant la reprogramació cel·lular sol ser un segell distintiu de les cèl·lules mare d'alta qualitat. Implica que una cèl·lula s’ha reprogramat, s'ha despullat de la seva identitat anterior i ha adquirit el potencial de convertir-se en qualsevol tipus de cèl·lula, imitant les cèl·lules en les primeres etapes embrionàries.

L'equip de recerca va descobrir que l'interferó gamma (IFNγ) era molt eficaç per accelerar la reactivació del cromosoma X, accelerant la generació d'iPSC d'alta qualitat.

"L'addició d'interferó gamma va fer que la reactivació del cromosoma X fos dues vegades més eficient al principi del procés de reprogramació en cèl·lules de ratolí. Si bé les iPSC resultants eren de la mateixa qualitat, sospitem que és probable que sigui diferent en les cèl·lules mare humanes, i és probable que la proteïna de defensa viral sigui una peça clau en la millora de la qualitat de les línies de cèl·lules mare femenines humanes", diu el Dr. Bernhard Payer, autor principal de l'estudi i investigador del Centre de Regulació Genòmica a Barcelona.

"La medicina personalitzada per a dones exigeix línies de cèl·lules mare femenines d'alta qualitat. Sense elles, les teràpies experimentals podrien fracassar. Les nostres troballes són un pas endavant per fer possible la producció d'iPSC femenines d'alta qualitat, que són vitals per garantir que la promesa de la medicina personalitzada beneficiï a tothom, no només a unes quantes persones", conclou el Dr. Payer.