EN ESPAÑOL - EN CATALÀ

• Using machine learning, researchers have built a tool that detects genetic mutations that trigger the immune system, helping identify which cancer patients are more likely to benefit from immunotherapy
• The algorithm also reveals which people living with hereditary diseases may benefit from drugs that already exist
• The new technology’s potential is described today in Nature Genetics by researchers at IRB Barcelona, the Centre for Genomic Regulation and Radboud University

Scientists at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), in collaboration with the Centre for Genomic Regulation (CRG) and Radboud University, have developed an algorithm that can predict which cancer patients are more likely to benefit from immunotherapy.

Mutations in our DNA can disrupt protein synthesis, sometimes causing truncated proteins which don’t work as intended. Known as nonsense mutations, these types of alterations can give rise to hereditary diseases and different types of cancer. To keep the number of truncated proteins to a minimum, human cells recognise and remove RNAs with nonsense mutations through a quality control process known as nonsense-mediated mRNA decay (NMD).

To better understand the effect of NMD on human disease, researchers built NMDetective, a tool describing every possible nonsense mutation that can occur in the human genome.  Developed by large-scale statistical analyses based on machine learning, the algorithm identifies which mutations in the genome are susceptible to NMD.

As described today in Nature Genetics, scientists used NMDetective to analyse thousands of genetic variants that give rise to hereditary diseases in humans. “We were surprised to observe that, in many cases, NMD activity was predicted to lead to a greater severity of the disease,” says Fran Supek, ICREA researcher, head of the Genome Data Science laboratory at IRB Barcelona and leader of the team that built the tool.

The results of the study suggests that pharmacological NMD inhibition could slow the progression of many different genetic diseases. To distinguish which patients would benefit from this therapy, it is necessary to apply a precision medicine approach to determine the mutation responsible for the disease and the effect of NMD on this mutation, and this is precisely where NMDetective comes into play.

Researchers also studied the role of NMD in cancer and the interaction between the tumour and the immune system. “We discovered that NMD activity is important for the prediction of successful outcome of immunotherapy in cancer,” explains Supek. Researchers found NMD hides mutations that would otherwise trigger the immune system. Therefore, NMDetective can be used to analyse the mutations present in the tumour, in order to better distinguish between cancer patients that respond to immunotherapy from those who do not respond to immunotherapy.

“Tumours are riddled with genetic mutations that should make all sorts of weird proteins. The immune system should pick these up, identifying the cells gone wrong and destroying them,” says Ben Lehner, ICREA Research Professor and leader of the group Genetic Systems at the Centre for Genomic Regulation who also took party in the study. “But many of these weird proteins never actually get made because of NMD.”

“This algorithm can distinguish which mutations will and won’t trigger this error-checking system. What’s exciting is that drugs that block NMD already exist, which could be used in conjunction with other treatments to help the immune system better recognise tumour cells,” explains Lehner,.

“Here we see an example where publicly available cancer genomics data can be ‘reused’ through machine learning approaches to better understand  biological processes such as NMD,” says lead author Rik Lindeboom, a researcher at Radboud University in the Netherlands. “What makes this study especially exciting, is that we could directly translate this fundamental research into insights that are relevant for clinicians and patients.”

This study has been funded by the HYPER-INSIGHT and IR-DC grants from the European Research Council, by the Dutch Oncode Institute, by the Ministry of Science, Innovation and Universities (previously MINECO), the Bettencourt Schueller Foundation and AGAUR.

----ENDS----

Reference article: Rik G.H. Lindeboom, Michiel Vermeulen, Ben Lehner & Fran Supek. "The impact of nonsense-mediated mRNA decay on genetic disease, gene editing and cancer immunotherapy." Nature Genetics (2019) DOI: 10.1038/s41588-019-0517-5

EN ESPAÑOL

Desarrollan un algoritmo basado en machine learning para predecir qué pacientes de cáncer pueden beneficiarse de la inmunoterapia

• Mediante el uso de machine learning, los investigadores han creado una herramienta que detecta las mutaciones genéticas que activan el sistema inmunitario, lo que contribuye a identificar qué pacientes con cáncer tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia.
• El algoritmo también revela qué personas con determinadas enfermedades hereditarias podrían beneficiarse de un tipo de medicamentos ya existentes.
• El potencial de la nueva tecnología se describe hoy en Nature Genetics por parte de investigadores del IRB Barcelona, el Centro de Regulación Genómica y la Universidad de Radboud.

Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con el Centro de Regulación Genómica (CRG) y la Universidad de Radboud en Holanda, han desarrollado un algoritmo que puede predecir qué pacientes de cáncer tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia.

Las mutaciones en nuestro ADN pueden interrumpir la síntesis de proteínas, que en ocasiones producen proteínas truncadas que no funcionan según lo previsto. Este tipos de alteraciones, conocidas como mutaciones sin sentido, pueden dar lugar a enfermedades hereditarias y a diferentes tipos de cáncer. Para mantener al mínimo el número de proteínas truncadas, las células humanas reconocen y eliminan los ARN mensajeros con mutaciones sin sentido a través de un proceso de control de calidad conocido como nonsense-mediated mRNA decay (degradación mediada por ARN mensajeros sin sentido, NMD por sus siglas en inglés).

Para comprender mejor el efecto del sistema NMD en las enfermedades humanas, los investigadores han crearon la herramienta NMDetective, que describe todas las posibles mutaciones sin sentido que pueden darse en el genoma humano. Mediante un análisis estadístico a gran escala basado en el machine learning o aprendizaje automático, el algoritmo identifica qué mutaciones en el genoma son susceptibles del NMD.

Tal como se describe hoy en Nature Genetics, los científicos utilizaron la herramienta NMDetective para analizar miles de variantes genéticas que dan lugar a enfermedades hereditarias en humanos. "Nos sorprendió observar que, en muchos casos, se predijo que la actividad del NMD conduciría a una mayor gravedad de la enfermedad", afirma Fran Supek, investigador ICREA, jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona y líder del equipo que construyó la herramienta.

Los resultados del estudio sugieren que la inhibición farmacológica del NMD podría retrasar la progresión de muchas enfermedades genéticas de distintos tipos. Para distinguir qué pacientes se podrían beneficiar de esta terapia, es necesario utilizar un enfoque de medicina de precisión para determinar la mutación responsable de la enfermedad y el efecto del NMD en esta mutación, y aquí es precisamente donde entra en juego la herramienta NMDetective.

Los investigadores también estudiaron el papel del NMD en el cáncer y la interacción entre el tumor y el sistema inmune. "Descubrimos que la actividad del NMD es importante para predecir el éxito de la inmunoterapia en el cáncer", explica Supek. Los investigadores encontraron que el NMD oculta mutaciones que de otro modo activarían el sistema inmune. Por lo tanto, NMDetective podría utilizarse para analizar las mutaciones presentes en el tumor, con el fin de distinguir mejor a los pacientes con cáncer que responderían a la inmunoterapia respecto a los que no.

“Los tumores están plagados de mutaciones genéticas que deberían producir todo tipo de proteínas extrañas. El sistema inmunitario debería detectarlos, identificar las células dañadas y destruirlas", explica Ben Lehner, profesor investigador ICREA y líder del grupo de investigación Sistemás Genéticosm en el Centro de Regulación Genómica, que también participa en el estudio. "Sin embargo, muchas de estas proteínas extrañas no se producen debido al NMD".

"Este algoritmo puede distinguir qué mutaciones activarán y cuales no activarán este sistema de verificación de errores. Lo emocionante es que ya existen medicamentos que bloquean el NMD que podrían usarse junto con otros tratamientos para ayudar al sistema inmunitario a reconocer mejor las células tumorales ", afirma Lehner.

"Aquí vemos un ejemplo de cómo los datos públicos de genómica del cáncer se pueden “reutilizar" a través de enfoques de machine learning para comprender mejor los procesos biológicos como el NMD", explica el autor principal Rik Lindeboom, investigador de la Universidad de Radboud. "Lo que hace que este estudio sea especialmente emocionante es que podríamos traducir directamente esta investigación fundamental en ideas relevantes para los médicos y los pacientes".

Este estudio ha sido financiado por las subvenciones HYPER-INSIGHT e IR-DC del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), por el Dutch Oncode Institute, por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (anteriormente MINECO), la Fundación Bettencourt Schueller y la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR).

Artículo de referencia: Rik G.H. Lindeboom, Michiel Vermeulen, Ben Lehner & Fran Supek. "The impact of nonsense-mediated mRNA decay on genetic disease, gene editing and cancer immunotherapy." Nature Genetics (2019) DOI: 10.1038/s41588-019-0517-5

EN CATALÀ

Desenvolupen un algoritme basat en machine learning per predir quins pacients de càncer poden beneficiar-se de la immunoteràpia

• Mitjançant l’ús de machine learning, els investigadors han creat una eina que detecta les mutacions genètiques que activen el sistema immunitari, la qual cosa contribueix a identificar quins pacients amb càncer tenen més probabilitats de beneficiar-se de la immunoteràpia.
• L'algoritme també revela quines persones amb determinades malalties hereditàries podrien beneficiar-se d'un tipus de medicaments ja existents.
• El potencial de la nova tecnologia es descriu avui a Nature Genetics per part d’investigadors de l'IRB Barcelona, el Centre de Regulació Genòmica i la Universitat de Radboud.

Científics de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), en col·laboració amb el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i la Universitat de Radboud a Holanda, han desenvolupat un algoritme que pot predir quins pacients de càncer tenen més probabilitats de beneficiar-se de la immunoteràpia.

Les mutacions en el nostre ADN poden interrompre la síntesi de proteïnes, en ocasions produint proteïnes truncades que no funcionen segons el que estava previst. Aquests tipus d'alteracions, conegudes com a mutacions sense sentit,  poden donar lloc a malalties hereditàries i a diferents tipus de càncer. Per tal de mantenir al mínim el nombre de proteïnes truncades, les cèl·lules humanes reconeixen i eliminen els ARN missatgers amb mutacions sense sentit a través d'un procés de control de qualitat conegut com a nonsense-mediated mRNA decay (degradació mitjançada per ARN missatgers sense sentit, NMD per les seves sigles en anglès).

Per comprendre millor l'efecte de l’NMD en les malalties humanes, els investigadors van crear l’eina NMDetective, que descriu totes les possibles mutacions sense sentit que poden donar-se en el genoma humà. Mitjançant una anàlisi estadística a gran escala basada en machine learning o aprenentatge automàtic, l'algoritme identifica quines mutacions en el genoma són susceptibles de l’NMD.

Tal com es descriu avui a Nature Genetics, els científics van utilitzar l’eina NMDetective per analitzar milers de variants genètiques que donen lloc a malalties hereditàries en humans. "Ens va sorprendre observar que, en molts casos, es va predir que l'activitat de l’NMD conduiria a una major gravetat de la malaltia", afirma Fran Supek, investigador ICREA, cap del laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona i líder de l'equip que va construir l'eina.

Els resultats de l'estudi suggereixen que la inhibició farmacològica de l’NMD podria endarrerir la progressió de moltes malalties genètiques de diferents tipus. Per tal de distingir quins pacients es podrien beneficiar d'aquesta teràpia, cal utilitzar un enfocament de medicina de precisió per determinar la mutació responsable de la malaltia i l'efecte de l’NMD en aquesta mutació, i aquí és precisament on entra en joc l’eina NMDetective.

Els investigadors també van estudiar el paper de l’NMD en el càncer i la interacció entre el tumor i el sistema immune. "Vam descobrir que l'activitat de l’NMD és important per a la predicció del resultat exitós de la immunoteràpia en el càncer", explica Supek. Els investigadors van trobar que l’NMD oculta mutacions que d'una altra manera activarien el sistema immune. Per tant, l’NMDetective podria utilitzar-se per analitzar les mutacions presents en el tumor, per tal de distingir millor els pacients amb càncer que responen a la immunoteràpia respecte als que no en responen.

"Els tumors estan plagats de mutacions genètiques que haurien de produir tota classe de proteïnes estranyes. El sistema immunitari hauria de detecta-los, identificar les cèl·lules malmeses i destruir-les", explica Ben Lehner, professor investigador ICREA i cap del grup de recerca Sistemes Genètics, del Centre de Regulació Genòmica, que també participa en l'estudi. "No obstant, moltes d'aquestes proteïnes estranyes no es produeixen a causa de l’NMD".

"Aquest algoritme pot distingir quines mutacions activaran i quines no activaran aquest sistema de verificació d'errors. El més emocionant és que ja existeixen medicaments que bloquegen l’NMD que podrien usar-se juntament amb altres tractaments per ajudar el sistema immunitari a reconèixer millor les cèl·lules tumorals", afirma Lehner.

"Aquí veiem un exemple de com les dades públiques de genòmica del càncer es poden" reutilitzar "a través d'enfocaments de machine learning per comprendre millor els processos biològics com l’NMD", explica l'autor principal Rik Lindeboom, investigador de la Universitat de Radboud. "El que fa que aquest estudi sigui especialment emocionant és que podríem traduir directament aquesta investigació fonamental en idees rellevants per als metges i els pacients".

Aquest estudi ha estat finançat per les subvencions HYPER-INSIGHT i IR-DC del Consell Europeu de Recerca (ERC, per les sigles en anglès), pel Dutch Oncode Institute, pel Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats (anteriorment MINECO), la Fundació Bettencourt Schueller i l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).

Article de referència: Rik G.H. Lindeboom, Michiel Vermeulen, Ben Lehner & Fran Supek. "The impact of nonsense-mediated mRNA decay on genetic disease, gene editing and cancer immunotherapy." Nature Genetics (2019) DOI: 10.1038/s41588-019-0517-5