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New research reveals RNAs, which are crucial for cells to produce proteins, are also involved in protein aggregation, where proteins do not fold properly and ‘clump’ together into aggregates. If cells cannot clear these away, they become toxic and prevent cells working properly. This discovery, led by scientists at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, reveals that RNAs act as a ‘scaffold’ to hold several proteins that stick to RNAs together, and that certain RNA molecules with distinct properties attract more proteins and encourage proteins to aggregate. They also investigated how an RNA called FMR1 is implicated in a neurodegenerative disease called Fragile X Tremor Syndrome, or FXTAS.

Many neurodegenerative diseases are linked to protein aggregation, including amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer’s disease. We know that proteins can form toxic aggregates, but until now, the contribution of nucleic acid molecules such as RNA has been up for debate.

CRG researcher and ICREA Research Professor Gian Gaetano Tartaglia and CRG Alumni Teresa Botta-Orfila, and currently at Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), wanted to understand how RNA can promote aggregation. In their research, published in the journal Cell Reports, they discovered that specific RNAs do indeed interact with many proteins within cells, and that these RNAs have distinct properties – they are structured, have a long area of untranslated genetic code called a UTR region, and often contain several repeats of genetic code (called CGG expansions) within them.  

“Using theoretical tools, Fernando Cid in the group investigated how an RNA called FMR1 attracts proteins in FXTAS,” explains Gian Gaetano Tartaglia. “Together with Teresa we then worked out the proteins that bind to FMR1 using novel lab approaches and identified one of them as a protein called TRA2A. Using cells, mouse models of FXTAS and post-mortem samples from patients, we confirmed that TRA2A aggregates with FMR1 in this disease and we studied the consequences of its aggregation. Now that we know the components of some of these aggregates, we can begin to understand what is causing this disease and it may reveal new ways to treat it.”

Botta-Orfila continues: “We were surprised to find that our predicted interactions could act as biomarkers for the disease. And it was particularly exciting that we detected the TRA2A protein in the brains of people with the disease – it was one of the most important findings in my time at CRG.  Lots of things suddenly made sense. The TRA2A protein that we discovered was involved in FXTAS is involved in RNA splicing, a crucial process that ensures the pieces of genetic code are in the correct order and produce the right protein. Because this protein aggregates in FXTAS, it isn’t carrying out the splicing process correctly – and as a result many RNAs are altered and cannot work properly.”

And the team’s biomarker discovery has raised more interesting questions that they’d like to answer. “Many of the genes that we found were deregulated because of protein aggregation are related to brain development, which is a key factor in disease development,” explains Gian Gaetano Tartaglia.

The team now have an arsenal of proteins to test for FXTAS, and they would like to extend their work to other complex diseases. In the longer term, they would also like to discover the function of sticky RNAs. Together, this work could improve our understanding of complex diseases where protein aggregation is important and could ultimately reveal new ways to treat them.

Funding information: Research leading to these results has been supported by the European Research Council (RIBOMYLOME_309545), Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (BFU2014-55054-P and BFU2017-86970-P, both projects cofunded with ERDF Funds, under the Programa Operativo Plurirregional de España (POPE) 2014-2020), ‘‘Fundació La Marató de TV3’’ (PI043296), ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013-2017’, the CERCA Programme, Generalitat de Catalunya and Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO) to the EMBL partnership.

Reference:
Research in this press release is based on findings published in the following academic paper:
Cid-Samper, F., Gelabert-Baldrich, M., Lang, B., Lorenzo-Gotor, N., Delli Ponti, R., Severijnen, L-A., Bolognesi, B., Gelpi, E., Hukema, RK., Botta-Orfila, T., Gaetano Tartaglia, G (2018). An Integrative Study of Protein-RNA Condensates Identifies Scaffolding RNAs and Reveals Players in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome. Cell Reports 25, 3422–3434. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.076

For more information and interviews, please, contact: Gloria Lligadas, Head of Communications & PR, Centre for Genomic Regulation (CRG) - gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Mobile +34608550788

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Descubierto el papel clave de moléculas implicadas en enfermedades neurodegenerativas

• Los ARN juegan un papel clave en la agregación de proteínas y en las enfermedades neurodegenerativas, según un nuevo estudio

Un nuevo estudio revela que los ARN, moléculas cruciales para que las células produzcan proteínas, también están implicados en la agregación de proteínas, proceso por el cual las proteínas no se pliegan bien y se agrupan en ‘montones’. Si las células no pueden deshacerse de ellos, estos se vuelven tóxicos e impiden que las células funcionen bien. Este descubrimiento, liderado por científicos en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona, muestra que los ARN actúan como un ‘andamio’ que sujeta diversas proteínas que se adhieren juntas a los ARN, y que ciertas moléculas de RNA con propiedades distintas atraen a más proteínas y propician que estas se ‘amontonen’. Los científicos también han investigado cómo un ARN llamado FMR1 está implicado en la enfermedad neurodegenerativa denominada Síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil o FXTAS, en sus siglas en inglés.

Muchas enfermedades neurodegenerativas se asocian a la agregación de proteínas, incluidas la esclerosis lateral amiotrófica y el Alzheimer. Sabíamos que las proteínas pueden formar agregados tóxicos, pero hasta ahora, la contribución a estos agregados por parte de las moléculas de ácido nucleico como los ARN ha estado sujeta a debate.

Los investigadores Gian Gaetano Tartaglia, Profesor de Investigación ICREA del CRG, y Teresa Botta-Orfila, alumni del CRG actualmente en el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), querían comprender cómo los ARN pueden propiciar la agregación. En su investigación, publicada en la revista Cell Reports, descubrieron que hay ARN específicos que interactúan con muchas proteínas dentro de la célula, y que estos ARN tienen distintas propiedades –están estructurados, tienen una larga área de código genético no traducido llamado región UTR, y a menudo contienen diversas repeticiones de código genético (denominadas expansiones CGG).

“Mediante el uso de herramientas teóricas, Fernando Cid, miembro del equipo, investigó cómo un ARN denominado FMR1 atrae proteínas en el Síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil”, explica Gian Gaetano Tartaglia. “Junto con Teresa, descubrimos entonces las proteínas que se unen a FMR1, a través de novedosos enfoques de laboratorio, e identificamos una de ellas, denominada TRA2A. Mediante el uso de células, modelos de ratón de FXTAS y muestras post mortem de pacientes, confirmamos que TRA2A se agrega a FMR1 en esta enfermedad y estudiamos las consecuencias de esta agregación. Ahora que conocemos los componentes de algunos de estos agregados, podemos comenzar a comprender qué está causando esta enfermedad y esto puede conducir a nuevas formas de tratarla.”

Botta-Orfila continua: “Nos sorprendimos al descubrir que las interacciones que habíamos pronosticado podían actuar como biomarcadores para la enfermedad. Y fue particularmente excitante detectar la proteína TRA2A en los cerebros de gente con la enfermedad –fue uno de los descubrimientos más importantes durante mi época en el CRG. De repente, muchas cosas cobraron sentido. La proteína TRA2A que descubrimos que estaba implicada en FXTAS, está implicada en el empalme (splicing) del ARN, un proceso crucial que garantiza que los fragmentos de código genético están en el orden correcto y producen la proteína adecuada. Esta proteína, al agregarse a FXTAS, no lleva a cabo el proceso de empalme correctamente –y como resultado, muchos ARN están alterados y no pueden trabajar adecuadamente.”

Y el descubrimiento del biomarcador por parte del equipo ha suscitado más preguntas interesantes que les gustaría resolver. “Muchos de los genes que descubrimos, que estaban desregulados a causa de la agregación de proteínas, están relacionados con el desarrollo cerebral, lo cual es un factor clave en el desarrollo de la enfermedad”, explica Gian Gaetano Tartaglia.

El equipo dispone ahora de un arsenal de proteínas para hacer pruebas para FXTAS, y les gustaría expandir su trabajo a otras enfermedades complejas. A largo plazo, también les gustaría descubrir la función de los ARN adhesivos. Todo este trabajo podría mejorar nuestra comprensión de enfermedades complejas en las que la agregación de proteínas es importante y podría, en último término, revelar nuevas formas para tratarlas.

Información sobre la financiación de este estudio: La investigación que ha producido estos resultados ha recibido el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (RIBOMYLOME_309545), el Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2014-55054-P y BFU2017-86970-P, ambos proyectos cofinanciados por fondos FEDER, bajo el Programa Operativo Plurirregional de España (POPE) 2014-2020), ‘‘Fundació La Marató de TV3’’ (PI043296), ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013-2017’, Programa CERCA, Generalitat de Catalunya y el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) para el partnership con el EMBL.

Referencia:
El estudio descrito en esta nota de prensa está basado en descubrimientos publicados en la siguiente publicación académica:
Cid-Samper, F., Gelabert-Baldrich, M., Lang, B., Lorenzo-Gotor, N., Delli Ponti, R., Severijnen, L-A., Bolognesi, B., Gelpi, E., Hukema, RK., Botta-Orfila, T., Gaetano Tartaglia, G (2018). An Integrative Study of Protein-RNA Condensates Identifies Scaffolding RNAs and Reveals Players in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome. Cell Reports 25, 3422–3434. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.076

Para más información y entrevistas, por favor, contactad a: Gloria Lligadas, Directora de Comunicación y RRPP, Centro de Regulación Genómica (CRG) - gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Móvil +34608550788

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Descobert el paper clau de molècules implicades en malalties neurodegeneratives

• Els ARN jugant un paper clau en l’agregació de proteïnes i en les malalties neurodegeneratives, segons un nou estudi

Un nou estudi revela que els ARN, molècules crucials per a què les cèl·lules produeixin proteïnes, també estan implicats en l’agregació de proteïnes, procés pel qual les proteïnes no s’apleguen bé i s’agrupen en ‘piles’. Si les cèl·lules no se’n poden desfer, aquestes piles es tornen tòxiques i impedeixen que les cèl·lules funcionin bé. Aquest descobriment, liderat per científics del Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona, mostra que els ARN actuen com una ‘bastida’ que subjecta diverses proteïnes que s’adhereixen juntes als ARN, i que certes molècules d’ARN amb propietats distintes atrauen a més proteïnes i propicien que s’‘apilin’. Els científics també han investigat com un ARN anomenat FMR1 està implicat en la malaltia neurodegenerativa denominada Síndrome de tremolor/atàxia associat a X fràgil o FXTAS, en les seves sigles en anglès.

Moltes malalties neurodegeneratives s’associen a l’agregació de proteïnes, incloses l’esclerosi lateral amiotròfica i l’Alzheimer. Sabíem que les proteïnes poder formar agregats tòxics, però fins ara, la contribució a aquests agregats per part de les molècules d’àcid nucleic com els ARN ha estat molt debatuda.

Els investigadors Gian Gaetano Tartaglia, Professor de Recerca ICREA del CRG, i Teresa Botta-Orfila, alumni del CRG actualment a l’Institut d’ d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), volien comprendre com els ARN poden propiciar l’agregació. En la seva investigació, publicada a la revista Cell Reports, descobriren que hi ha ARN específics que interactuen amb moltes proteïnes dins de la cèl·lula, i que aquests ARN tenen distintes propietats –estan estructurats, tenen una llarga àrea de codi genètic no traduït anomenat regió UTR, i sovint contenen diverses repeticions de codi genètic (denominades expansions CGG).

“Mitjançant l’ús d’eines teòriques, Fernando Cid, membre de l’equip, investigà com un ARN denominat FMR1 atrau proteïnes a la Síndrome de tremolor/atàxia associat a X fràgil”, explica Tartaglia. “Amb la Teresa, descobrírem llavors les proteïnes que s’uneixen a FMR1, a través d’innovadors enfocaments de laboratori, i identificàrem una d’elles, denominada TRA2A. Mitjançant l’ús de cèl·lules, models de ratolí de FXTAS i mostres post mortem de pacients, confirmàrem que TRA2A s’agrega a FMR1 en aquesta malaltia i estudiàrem les conseqüències d’aquesta agregació. Ara que coneixem els components d’alguns d’aquests agregats, podem començar a comprendre què està causant aquesta malaltia i això pot conduir a noves maneres de tractar-la.”

Botta-Orfila continua: “Ens vàrem sorprendre en descobrir que les interaccions que havíem pronosticat podien actuar com a biomarcadors per a la malaltia. I fou particularment excitant detectar la proteïna TRA2A als cervells de gent amb la malaltia –fou un dels descobriments més importants durant la meva època al CRG. De sobte, moltes coses feien sentit. La proteïna TRA2A que descobrírem que estava implicada en FXTAS, està implicada en l’empalmament (splicing) de l’ARN, un procés crucial que garanteix que els fragments de codi genètic estan en l’ordre correcte i produeixen la proteïna adequada. Aquesta proteïna, a l’agregar-se a FXTAS, no duu a terme el procés d’empalmament correctament –i com a resultat, molts ARN estan alterats i no poden treballar adequadament.”

I el descobriment del biomarcador per part de l’equip ha suscitat més preguntes interessants que els agradaria resoldre. “Molts dels gens que descobrírem, que estaven desregulats a causa de l’agregació de proteïnes, estan relacionats amb el desenvolupament cerebral, fet que és un factor clau en el desenvolupament de la malaltia”, explica Tartaglia.

L’equip disposa ara d’un arsenal de proteïnes per a realitzar proves per FXTAS, i els agradaria expandir el seu treball a d’altres malalties complexes. A llarg termini, també els agradaria descobrir la funció dels ARN adhesius. Tot aquest treball podria millorar la nostra comprensió de malalties complexes en què l’agregació de proteïnes és important i podria, en última instància, revelar noves maneres de tractar-les.

Informació sobre el finançament d’aquest estudi: La recerca que ha produït aquests resultats ha rebut el suport del Consell Europeu de Recerca (RIBOMYLOME_309545), el Ministeri d’Economia i Competitivitat (BFU2014-55054-P y BFU2017-86970-P, ambdós projectes cofinançats amb Fons FEDER, sota el Programa Operativo Plurirregional de España (POPE) 2014-2020), ‘‘Fundació La Marató de TV3’’ (PI043296), ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013-2017’, Programa CERCA, Generalitat de Catalunya i el Ministeri d’Economia i Competitivitat (MINECO) per al partnership amb l’EMBL.

Referència:
L’estudi descrit en aquesta nota de premsa està basat en descobriments publicats en la següent publicació acadèmica:
Cid-Samper, F., Gelabert-Baldrich, M., Lang, B., Lorenzo-Gotor, N., Delli Ponti, R., Severijnen, L-A., Bolognesi, B., Gelpi, E., Hukema, RK., Botta-Orfila, T., Gaetano Tartaglia, G (2018). An Integrative Study of Protein-RNA Condensates Identifies Scaffolding RNAs and Reveals Players in Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome. Cell Reports 25, 3422–3434. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.076

Para a més informació i entrevistes, si us plau contacteu a: Glòria Lligadas, Directora de Comunicació i Relacions Públiques, Centre de Regulació Genòmica (CRG) - gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Mòbil +34608550788