EN CASTELLANO/EN CATALÀ

Together with IDIBAPS-Hospital Clínic, researchers at the CNAG-CRG in Barcelona have led a new study that charts the first three-dimensional genomic map of of healthy and cancerous lymphocytes.

The team have developed a new way to map the three dimensional structure of the human genome, revealing hundreds of alterations in leukaemias and lymphomas.

The study was coordinated by ICREA researchers Iñaki Martín-Subero from IDIBAPS and Marc A. Marti-Renom with dual affiliation between the Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) and the Centre for Genomic Regulation (CRG). The first authors of the study, published in the journal Nature Communications, are Roser Vilarrasa-Blasi and Paula Soler-Vila, postgraduate students from both laboratories.

If we stretched the human genome in each of our cells it would measure two metres. All this DNA is packaged within the cell nucleus, forming a complex three-dimensional network. This three-dimensional structure plays an important role in the function of a cell, determining which genes are expressed and which are silenced.

Using advanced molecular biology and bioinformatics methods, researchers have described the first three dimensional maps of the lymphocyte maturation process, as well as for two types of lymphoid cancer, chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma.

The ambitious project came together though the collaboration between Martin-Subero’s research group, an expert in epigenetics of haematological tumours, and Marti-Renom’s group, expert in structural genomics. According to Roser Vilarrasa-Blasi and Paula Soler-Vila, “neither of the two research groups had enough experience to carry out this study individually. We worked side by side for several years to draw and interpret 3D maps of healthy and tumorous lymphocytes. This study is a great example of the power of collaboration and communication between experts from different disciplines”.

Previous studies had identified that the genome within the cell nucleus separates into two spaces, an active compartment and an inactive compartment, and three-dimensional maps were defined using this classification. According to Martin-Subero, “when analysing the data of the 3D interactions of the genome and correlating them with other epigenetic marks, we realized that it is more appropriate to classify the genome into three spatial components; the active, the inactive and a new highly dynamic intermediate compartment that represents the bridge that communicates between spaces”.

Researchers found unexpected results when studying the genomic architecture changes in the lymphocyte maturation process. According to Marc A. Marti-Renom, “we have observed that approximately one third of the 3D interactions of the genome change during the physiological process of lymphocyte maturation, which indicates that the 3D map of the genome is very dynamic”. In leukaemia and lymphomas, Marti-Renom continues, “we focus on the fraction of the genome that does not change in normal lymphocytes in order to detect changes specific to leukemias and lymphomas. We were able to observe that large blocks of DNA change their 3D structure, and these blocks contain important genes for the development of tumors.”

According to the researchers, knowing the three-dimensional map of the leukaemia and lymphoma genome is one more step towards a better understanding of the molecular basis of cancer, but there is still a long way to go before we can talk about clinical applications. According to Iñaki Martin-Subero, “it is important to emphasize the importance of basic cancer research in order to later translate findings into clinical improvements. In this case, alterations in the 3D structure of the genome constitute a new axis of vulnerability for tumour cells and are a promising therapeutic target."

EN CASTELLANO

Investigadores de Barcelona trazan el mapa 3D del genoma de los linfocitos sanos y tumorales

Investigadores del IDIBAPS-Hospital Clínic y del CNAG-CRG de Barcelona han liderado un estudio para trazar los primeros mapas 3D del genoma de los linfocitos sanos y tumorales. El estudio ha desarrollado una nueva forma de cartografiar la estructura 3D del genoma humano y ha desvelado cientos de alteraciones en las leucemias y los linfomas.

El estudio lo han coordinado los investigadores ICREA Iñaki Martín-Subero del IDIBAPS y Marc A. Marti-Renom del CNAG-CRG y el CRG. Las primeras firmantes del estudio, publicado en la revista Nature Communications, son Roser Vilarrasa-Blasi y Paula Soler-Vila estudiantes de doctorado de ambos laboratorios.

Si estirásemos el genoma humano de cada una de nuestras células mediría dos metros. Estos dos metros de ADN se empaquetan dentro del núcleo celular y forman una compleja red tridimensional. Esta estructura 3D juega un papel importante en la función celular, a la hora de determinar qué genes se expresan y cuáles se silencian.

Utilizando métodos avanzados de biología molecular y bioinformáticos, los investigadores han descrito los primeros mapas en 3D del proceso de maduración de los linfocitos y de dos tipos de cáncer linfoide, la leucemia linfática crónica y el linfoma de las células del manto.

Para desarrollar este proyecto tan ambicioso fue necesaria la colaboración de los grupos de Martin-Subero, experto en epigenética de los tumores hematológicos, y de Marti-Renom, experto en genómica estructural. Según Roser Vilarrasa-Blasi y Paula Soler-Vila, “ninguno de los dos grupos de investigación tenía suficiente experiencia para llevar a cabo este estudio de forma individual. Trabajamos codo con codo durante varios años para trazar e interpretar los mapas 3D de los linfocitos sanos y tumorales. Este estudio es un gran ejemplo del poder de la colaboración y la comunicación entre expertos de diferentes disciplinas”.

Estudios anteriores habían identificado que el genoma dentro del núcleo celular se separa en dos espacios, el compartimento activo y el compartimento inactivo, y los mapas 3D se definían utilizando esta clasificación. Según Martin-Subero, “al analizar los datos de las interacciones 3D del genoma y correlacionarlos con otras marcas epigenéticas, nos dimos cuenta de que es más adecuado clasificar el genoma en tres componentes espaciales, el activo, el inactivo y un nuevo compartimento intermedio muy dinámico que representa el puente, la comunicación entre ambos”.

Los investigadores han estudiado cómo cambia la arquitectura genómica en el proceso de maduración de los linfocitos, con resultados inesperados. Marc A. Marti-Renom comenta “hemos observado que aproximadamente un tercio de las interacciones 3D del genoma cambia durante el proceso fisiológico de maduración de los linfocitos, lo que indica que el mapa 3D del genoma es muy dinámico”. En las leucemias y linfomas, continúa Marti-Renom, “nos enfocamos en la fracción del genoma que no cambia en los linfocitos normales para poder detectar cambios específicos de las leucemias y linfomas. Pudimos observar que grandes bloques de ADN cambian su estructura 3D, y estos bloques contienen genes importantes para el desarrollo de los tumores”.

Según los investigadores, conocer el mapa 3D del genoma de las leucemias y linfomas es un paso adicional para comprender mejor las bases moleculares del cáncer, pero todavía queda camino por recorrer para que podamos hablar de aplicaciones clínicas. Según Iñaki Martin-Subero, “es importante recalcar la importancia de la investigación básica en cáncer para después poder traducir los hallazgos en mejoras clínicas. En este caso, las alteraciones en la estructura 3D del genoma constituyen un nuevo eje de vulnerabilidad de las células tumorales y son una prometedora diana terapéutica.” 

EN CATALÀ

Investigadors de Barcelona tracen el mapa 3D del genoma dels limfòcits sans i tumorals

Investigadors de l'IDIBAPS-Hospital Clínic i del CNAG-CRG de Barcelona han liderat un estudi per traçar els primers mapes 3D del genoma dels limfòcits sans i tumorals. L'estudi ha desenvolupat una nova forma de cartografiar l'estructura 3D del genoma humà i ha revelat centenars d'alteracions en les leucèmies i els limfomes.
L'estudi l'han coordinat els investigadors ICREA Iñaki Martín-Subero de l'IDIBAPS i Marc A. Marti-Renom del CNAG-CRG i el CRG. Les primeres signants de l'estudi, publicat a la revista Nature Communications, són Roser Vilarrasa-Blasi i Paula Soler-Vila estudiants de doctorat d’ambdós laboratoris.

Si estiréssim el genoma humà de cadascuna de les nostres cèl·lules mesuraria dos metres. Aquests dos metres d'ADN s'empaqueten dins el nucli cel·lular i formen una complexa xarxa tridimensional. Aquesta estructura 3D juga un paper important en la funció cel·lular, a l'hora de determinar quins gens s'expressen i quins se silencien.

Utilitzant mètodes avançats de biologia molecular i bioinformàtics, els investigadors han descrit els primers mapes en 3D del procés de maduració dels limfòcits i de dos tipus de càncer limfoide, la leucèmia limfàtica crònica i el limfoma de les cèl·lules de la capa.

Per desenvolupar aquest projecte tan ambiciós va ser necessària la col·laboració dels grups de Martin-Subero, expert en epigenètica dels tumors hematològics, i de Marti-Renom, expert en genòmica estructural. Segons Roser Vilarrasa-Blasi i Paula Soler-Vila, "cap dels dos grups de recerca tenia prou experiència per dur a terme aquest estudi de forma individual. Hem treballat colze a colze durant diversos anys per traçar i interpretar els mapes 3D dels limfòcits sans i tumorals. Aquest estudi és un gran exemple del poder de la col·laboració i la comunicació entre experts de diferents disciplines".

Estudis anteriors havien identificat que el genoma dins el nucli cel·lular se separa en dos espais, el compartiment actiu i el compartiment inactiu, i els mapes 3D es definien utilitzant aquesta classificació. Segons Martin-Subero, "a l'analitzar les dades de les interaccions 3D del genoma i correlacionar-los amb altres marques epigenètiques, ens vam adonar que és més adequat classificar el genoma en tres components espacials, l'actiu, l’inactiu i un nou compartiment intermedi molt dinàmic que representa el pont, la comunicació entre els dos".

Els investigadors han estudiat com canvia l'arquitectura genòmica en el procés de maduració dels limfòcits, amb resultats inesperats. Marc A. Marti-Renom comenta "hem observat que aproximadament un terç de les interaccions 3D del genoma canvia durant el procés fisiològic de maduració dels limfòcits, la qual cosa indica que el mapa 3D del genoma és molt dinàmic". En les leucèmies i limfomes, continua Marti-Renom, "ens enfoquem en la fracció del genoma que no canvia en els limfòcits normals per poder detectar canvis específics de les leucèmies i limfomes. Vam poder observar que grans blocs d'ADN canvien l’estructura 3D, i aquests blocs contenen gens importants per al desenvolupament dels tumors".

Segons els investigadors, conèixer el mapa 3D del genoma de les leucèmies i limfomes és un pas addicional per comprendre millor les bases moleculars del càncer, però encara queda camí per recórrer perquè puguem parlar d'aplicacions clíniques. Segons Iñaki Martin-Subero, "és important recalcar la importància de la investigació bàsica en càncer per després poder traduir les troballes en millores clíniques. En aquest cas, les alteracions en l'estructura 3D del genoma constitueixen un nou eix de vulnerabilitat de les cèl·lules tumorals i són una prometedora diana terapèutica."