ORIGINAL CONICET PRESS RELEASE/IN ENGLISH

En una investigación publicada recientemente en la revista e-Life, un equipo científico del CONICET, en conjunto con especialistas incluyendo Miguel Beato del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), describen la expresión génica, dependiente de estímulos hormonales, en el cáncer de endometrio y señalan sus diferencias con la descrita para el cáncer de mama.

“Representa un avance significativo en la comprensión tanto de los mecanismos específicos de tejido de la acción de las hormonas esteroides, como de la desregulación endocrina en el adenocarcinoma de endometrio”, enfatiza sobre la investigación Patricia Saragüeta, investigadora del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IByME, CONICET) y líder del proyecto.

La progesterona y el estradiol son hormonas ováricas de origen esteroide que, dadas sus características, pueden penetrar membranas directamente. “Esto hace que estén en contacto con receptores”, explica Alejandro La Greca, becario postdoctoral del CONICET en el Laboratorio de Investigación Aplicada a Neurociencias (LIAN, Instituto Fleni-CONICET). Y continúa: “Los receptores de progesterona y estradiol reciben estos estímulos para luego viajar hacia el núcleo de la célula donde cumplen diversas funciones, entre ellas las analizadas en el estudio como factores de transcripción”. Son los factores de transcripción, según las y los investigadores, quienes se encargan de modificar los patrones de expresión génica, en este caso, del epitelio del endometrio humano.

Existen otros órganos que comparten factores de transcripción y sin embargo asumen distintas funciones ante los mismos estímulos. Por esto, frente al interrogante ¿qué diferencia al endometrio de la mama? Saragüeta responde: “Hay muchos factores que contribuyen a la complejidad de la respuesta, uno de ellos es la organización tridimensional de los dos metros de ADN del genoma de la célula, que es diferente en cada tipo de tejido. De esa disposición en el espacio y el tiempo depende que los factores de transcripción accedan a la información y se produzcan los transcriptos que harán funcionar a la célula de una u otra manera”.

En ese sentido, el estudio evidencia que “la topología del ADN de las células epiteliales del endometrio humano no depende de su interacción con los receptores de progesterona y estradiol y que estos ejercen su función uniéndose en lugares preexistentes al estímulo hormonal”, explica Saragüeta. Y agrega: “Lo hacen con la ayuda de otros factores de transcripción, no involucrados directamente en la transcripción sino en el acercamiento e interacción de los elementos regulatorios potenciadores y los promotores de los genes blanco”.

Además, el equipo realizó análisis genómicos de cáncer de endometrio, en los que lograron corroborar que la malignidad de los tumores aumenta en tanto pierden el receptor de progesterona y PAX2, factores relacionados con la regulación genómica.  Para Saragüeta y La Greca, este descubrimiento respalda el uso de los niveles de PAX2 como indicador de diagnóstico “y sugiere que mantener los niveles del receptor de progesterona y PAX2 puede ser una opción terapéutica en este tipo de tumores”, puntualiza la investigadora.

Cabe destacar que las y los investigadores utilizaton métodos genómicos que les permitieron analizar la configuración tridimensional del genoma de una célula. Pioneros en utilizar esta metodología en el país, La Greca destaca la colaboración con el Centro de Regulación Genómica de Barcelona para realizar abordajes de secuenciación. En el estudio liderado por Saragüeta, el equipo logró observar todas las regiones del genoma donde el receptor de progesterona se une. De esta manera, también fue posible registrar qué elementos se articulan al receptor de progesterona a fin de generar una regulación coordinada del tejido. La participación del grupo liderado por Nicolas Bellora investigador del CONICET en el Instituto de Tecnologías Nucleares para a Salud (INTECNUS) de Bariloche, y por Elmer Fernandez investigador CONICET en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC) de Córdoba fue decisiva para los análisis bioinformáticos del proyecto.

IN ENGLISH

Researchers characterise gene expression in endometrial cancer

A new study in eLife by researchers at Argentina’s ‘Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas’ (CONICET), together with specialists including Miguel Beato from the Center for Genomic Regulation of Barcelona (CRG), describe hormone-dependent gene expression in endometrial cancer and differentiate this in comparison to breast cancer.

"This is an important advance in understanding the tissue-specific mechanisms of steroid hormone action and the endocrine dysregulation of endometrial adenocarcinomas," says Patricia Saragüeta, CONICET researcher at the Institute of Biology and Experimental Medicine (IByME, CONICET) and leader of the project.

Progesterone and estradiol are ovarian hormones of steroid origin with traits that allow them to directly pass through membranes. "This means that they are in contact with receptors," explains Alejandro La Greca, a CONICET postdoctoral fellow at the Neuroscience Applied Research Laboratory (LIAN, Fleni-CONICET Institute). "The receptors for progesterone and estradiol receive these stimuli and then travel to the nucleus of the cell where they perform various functions, including those analyzed in the study as transcription factors." According to the researchers, the transcription factors are responsible for modifying the patterns of gene expression of the epithelium of the human endometrium.

There are other organs that share transcription factors and yet assume different functions in response to the same stimuli. What differentiates the endometrium from the breast? According to Saragüeta: “There are many factors that contribute to the complexity of the response, one of them being the three-dimensional organization of the two meters of DNA in the cell's genome, which is different in each type of tissue. Transcription factors access the information and the transcripts that will make the cell function in one way or another depending on this arrangement in space and time”.

In this sense, the study shows that "the topology of the DNA of the epithelial cells of the human endometrium does not depend on its interaction with the progesterone and estradiol receptors and that these exert their function by joining in pre-existing places to the hormonal stimulus", explains Saragüeta. And he adds: "They do it with the help of other transcription factors, not directly involved in transcription but in the approach and interaction of the enhancing regulatory elements and the promoters of the target genes."

In addition, the team carried out genomic analyses of endometrial cancer, in which they were able to corroborate that the malignancy of tumours increases as long as they lose the progesterone receptor and PAX2, factors related to genomic regulation. For Saragüeta and La Greca, this discovery supports the use of PAX2 levels as a diagnostic indicator. According to Saragüeta, this "suggests that maintaining progesterone receptor and PAX2 levels may be a therapeutic option in this type of tumour.”

The researchers used genomic methods that allowed them to analyse the three-dimensional configuration of the genome of a cell. Pioneers in using this methodology, La Greca highlights the collaboration with the Centre for Genomic Regulation of Barcelona to carry out sequencing. Led by Saragüeta, the team was able to observe all the regions of the genome that bind to the progesterone receptor. It was also possible to record which elements interact with the progesterone receptor in order to generate a coordinated regulation of the tissue. The participation of the group led by Nicolas Bellora, CONICET researcher at the Institute of Nuclear Technologies for Health (INTECNUS) in Bariloche, and by Elmer Fernandez, CONICET researcher at the Centre for Research and Development in Immunology and Infectious Diseases (CIDIE, CONICET-UCC ) from Córdoba, Argentina, was decisive for the bioinformatic analyses of the project.