NEWS
New therapeutic targets for treating memory impairment in Down syndrome
Nuevas díanas terapéuticas para tratar los déficits de memoria en el síndrome de Down
Un equipo de investigadores liderado por la Dra. Victoria Puig del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) en el que también ha participado el Centro de Regulación Genómica (CRG), ha estudiado las bases neurales de la discapacidad intelectual en ratones con síndrome de Down y ha descubierto que las redes neuronales de circuitos cerebrales relevantes para la memoria y el aprendizaje están demasiado activadas y que la conectividad de los circuitos es deficiente.
Asimismo, los investigadores han observado que la actividad neural durante el sueño es anormal y probablemente interfiere en la consolidación de la memoria. El estudio incluso ha identificado biomarcadores en los ritmos cerebrales que pueden predecir los déficits de memoria de los ratones que se corrigen con un tratamiento crónico con un componente natural del té verde, la epigalocatequina galato, que ya sabemos por otros estudios que mejora la función ejecutiva en adultos con síndrome de Down.
"Estos resultados sugieren que tanto la hiperactividad de redes neuronales como las deficiencias en la conectividad de circuitos cerebrales específicos son posibles mecanismos disfuncionales que contribuyen en los déficits de memoria en el síndrome de Down y, por tanto, abren nuevas posibilidades terapéuticas para el tratamiento de la discapacidad intelectual "explica la Dra. Victoria Puig, investigadora del Grupo de investigación en Farmacología Integrada y Neurociencia de Sistemas del IMIM.
Hasta ahora se sabía que la epigalocatequina galato corrige ciertas alteraciones a nivel molecular y celular derivadas de la trisomía del cromosoma 21 que están asociadas con déficits cognitivos en el síndrome de Down. Sin embargo, faltaba una descripción dinámica de las acciones de la epigalocatequina galato en la actividad neural durante distintos estados cerebrales. Esta es, por lo tanto, la primera vez que alguien observa cómo el cerebro del ratón responde al tratamiento crónico con epigalocatequina galato a un nivel funcional en condiciones de trisomía.
El estudio ha consistido en registrar actividad neuronal simultáneamente en dos regiones cerebrales críticas para el aprendizaje y la memoria, la corteza prefrontal y el hipocampo, en ratones trisómicos y sus hermanos no trisómicos, durante períodos de descanso durante la vigilia, durante el sueño y durante la realización de una tarea sencilla de memoria. Los registros se realizaron antes y después del tratamiento durante un mes con epigalocatequina galato y se analizaron las alteraciones en la actividad de redes neuronales en las dos regiones y la conectividad del circuito que correlacionaban con las capacidades de memoria y se vió que se corregían con el extracto de té verde.
Según la Dra. Mara Dierssen del Laboratorio de Neurobiología Celular y de Sistemas del CRG "Este estudio describe en profundidad las anomalías neurofisiológicas presentes en diferentes estados cerebrales en ratones modelo de síndrome de Down y da claves para comprender los mecanismos celulares subyacentes a las mejoras de la función ejecutiva observadas en personas con síndrome de Down tras el tratamiento crónico con epigalocatequina galato"
La Dra. Maria Alemany, primera firmante del trabajo e investigadora también del Grupo de investigación en Farmacología Integrada y Neurociencia de Sistemas del IMIM explica "que el grupo está evaluando los efectos que tiene la estimulación cognitiva durante el desarrollo cerebral en la actividad neuronal de los ratones con síndrome de Down. Esto es relevante para comprender los mecanismos celulares de la estimulación cognitiva que se utiliza habitualmente en personas para mejorar la discapacidad intelectual".
El síndrome de Down es una alteración genética que se produce por la presencia de una copia extra del cromosoma 21, por eso este síndrome también se lo conoce como trisomía 21. Es la principal causa de discapacidad intelectual y la alteración genética humana más común y se estima que en España viven unas 34.000 personas con síndrome de Down y un total de seis millones en el mundo.
IN ENGLISH
New therapeutic targets for treating memory impairment in Down syndrome
A team of researchers led by Dr. Victoria Puig from the Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM), which also involved the Centre for Genomic Regulation (CRG), has studied the neural basis of intellectual disability in mice with Down's syndrome and has discovered that the neural networks of brain circuits relevant to memory and learning are over-activated and that the connectivity of these circuits is poor.
The researchers have also observed that neural activity during sleep is abnormal and probably interferes with memory consolidation. The study has even identified biomarkers in brain rhythms that can predict memory deficits in the mice which are corrected by chronic treatment with a natural component of green tea, epigallocatechin gallate, which other studies have already shown to improve executive function in adults with Down syndrome.
“These results suggest that both hyperactivity of neuronal networks and deficiencies in the connectivity of specific brain circuits are possible dysfunctional mechanisms that contribute to memory deficits in Down syndrome and, therefore, offer new therapeutic possibilities for treating intellectual disability,” explains Dr. Victoria Puig, researcher in the Integrated Pharmacology and Systems Neuroscience Research Group at the IMIM.
To date, it had been recognised that epigallocatechin gallate corrects certain alterations at the molecular and cellular levels derived from the trisomy of chromosome 21 that are associated with cognitive deficits in Down syndrome. However, a dynamic description of the actions of epigallocatechin gallate on neural activity during distinct brain states was lacking. This is, therefore, the first time that anyone has looked at how mouse brain responds to chronic treatment with epigallocatechin gallate at a functional level in trisomy conditions.
The study involved recording neuronal activity simultaneously in two brain regions critical for learning and memory, the prefrontal cortex and the hippocampus, in trisomic and non-trisomic mice during periods of rest while awake, asleep, and during the performance of a simple memory task. The data was collected before and after one month of treatment with epigallocatechin gallate, and the alterations in the activity of the neuronal networks in the two regions as well as the connectivity of the circuitry correlating with memory capacities were analysed and found to have been corrected with the green tea extract.
According to Dr. Mara Dierssen from the Cellular and Systems Neurobiology lab at the CRG, "This study provides an in-depth description of the neurophysiological abnormalities present in different brain states in Down syndrome model mice and provides the keys for understanding the cellular mechanisms underlying the improved executive function observed in people with Down syndrome after chronic treatment with epigallocatechin gallate".
Dr. Maria Alemany, first author of the paper and also a researcher in the IMIM's Integrated Pharmacology and Neuroscience Systems research group, explains "that the group is evaluating the effects of cognitive stimulation during brain development on the neuronal activity of mice with Down syndrome. This is important for understanding the cellular mechanisms of cognitive stimulation that are normally used in people to improve intellectual disability".
Down syndrome is a genetic alteration produced by the presence of an extra copy of chromosome 21, which is why this syndrome is also known as trisomy 21. It is the main cause of intellectual disability and the most common human genetic alteration. It is estimated that 34,000 people with Down's syndrome live in Spain and that there are a total of six million sufferers worldwide.
EN CATALÀ
Noves dianes terapèutiques per tractar els dèficits de memòria a la síndrome de Down
Un equip d’investigadors liderat per la Dra. Victoria Puig de l’Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM) en el que també ha participat el Centre de Regulació Genòmica (CRG), ha estudiat les bases neurals de la discapacitat intel·lectual en ratolins amb síndrome de Down i ha descobert que les xarxes neuronals de circuits cerebrals rellevants per la memòria i l’aprenentatge estan massa activades i que la connectivitat dels circuits és deficient.
Així mateix, els investigadors han observat que l’activitat neural durant el son és anormal i probablement interfereix en la consolidació de la memòria. L´estudi inclús ha identificat biomarcadors en els ritmes cerebrals que poden predir els dèficits de memòria dels ratolins que es corregeixen amb un tractament crònic amb un component natural del te verd, la epigalocatequina gal·lat, que ja sabem per altres estudis que millora la funció executiva en adults amb síndrome de Down.
“Aquests resultats suggereixen que tant la hiperactivitat de xarxes neuronals com les deficiències en la connectivitat de circuits cerebrals específics són possibles mecanismes disfuncionals que contribueixen en els dèficits de memòria en la síndrome de Down i, per tant, obren noves possibilitats terapèutiques pel tractament de la discapacitat intel·lectual” explica la Dra. Victoria Puig, investigadora del Grup de recerca en Farmacologia Integrada i Neurociència de Sistemes de l’IMIM.
Fins ara se sabia que la epigalocatequina gal·lat corregeix certes alteracions a nivell molecular i cel·lular derivades de la trisomia del cromosoma 21 que estan associades amb dèficits cognitius en la síndrome de Down. No obstant això, faltava una descripció dinàmica de les accions de la epigalocatequina gal·lat en l'activitat neural durant diferents estats cerebrals. Aquesta és, per tant, la primera vegada que algú observa com el cervell de l'ratolí respon al tractament crònic amb epigalocatequina gal·lat a un nivell funcional en condicions de trisomia.
L’estudi ha consistit en enregistrar activitat neuronal simultàniament a dues regions cerebrals crítiques per a l’aprenentatge i la memòria, l’escorça prefrontal i l’hipocamp, en ratolins trisòmics i els seus germans no trisòmics, durant períodes de descans durant la vigília, durant el son i durant la realització d’una tasca senzilla de memòria. Els registres es van realitzar abans i després del tractament durant un mes amb epigalocatequina gal·lat i es van analitzar les alteracions en l´activitat de xarxes neuronals a les dues regions i la connectivitat del circuit que correlacionaven amb les capacitats de memòria i es va veure que es corregien amb l’extracte de te verd.
Segons la Dra. Mara Dierssen del Laboratori de Neurobiologia Cel·lular i de Sistemes del CRG “Aquest estudi descriu en profunditat les anomalies neurofisiològiques presents en diferents estats cerebrals en ratolins model de síndrome de Down i dona claus per comprendre els mecanismes cel·lulars subjacents a les millores de la funció executiva observades en persones amb síndrome de Down després del tractament crònic amb epigalocatequina gal·lat”.
La Dra. Maria Alemany, primera signant del treball i investigadora també del Grup de recerca en Farmacologia Integrada i Neurociència de Sistemes de l’IMIM explica ”que el grup està avaluant els efectes que té l´estimulació cognitiva durant el desenvolupament cerebral en l´activitat neuronal dels ratolins amb síndrome de Down. Això és rellevant per comprendre els mecanismes cel·lulars de l’estimulació cognitiva que es fa servir habitualment en persones per millorar la discapacitat intel·lectual”.
La síndrome de Down és una alteració genètica que es produeix per la presència d'una còpia extra del cromosoma 21, per això aquesta síndrome també se la coneix com trisomia 21. És la principal causa de discapacitat intel·lectual i l'alteració genètica humana més comú i s'estima que a Espanya viuen unes 34.000 persones amb síndrome de Down i un total de sis milions al món.