Interleukin-6 (IL-6) is a well-known cytokine, a protein that plays a crucial role in the human immune system by regulating inflammation, for example in response to a bacterial infection. IL-6 has also been linked to a variety of diseases such as rheumatoid arthritis, and is an important component of the cytokine storm caused by severe cases of COVID-19.

In a new study published in the journal Stem Cell Reports today, researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have found that IL-6 also plays a role in the development of mammalian embryos. The findings are surprising because it is the first time IL-6 has been shown to facilitate the early stages of life and without involving a response to a pathogen.

The researchers had previously been studying the mechanisms by which a protein known as C/EBPa helps transform differentiated cells into pluripotent stem cells. They found this process required IL-6 and that C/EBPa regulated the genetic expression of the cytokine. The authors speculated that their observations reflect a function of IL-6 and C/EBPa when pluripotent stem cells are formed – during early embryonic development.

A team led by Dr. Thomas Graf, Group Leader at the CRG, made the discovery by studying how two tissues form at the earliest stages of development in mouse embryos. One tissue, the trophectoderm, consists of cells that comprise the outer layer of the embryo and will eventually give rise to the placenta. The other is the inner cell mass, a group of cells that will eventually transform into the main structures of the embryo.

Studying the genes that these two tissues express, the team found that both C/EBPa and its downstream target gene IL-6 are expressed in the trophectoderm, while the receptor for the IL-6 protein is expressed in the inner cell mass. This suggested that IL6 is secreted by trophectoderm cells and activate the receptors in the inner cell mass, a hypothesis confirmed by further experiments.

Importantly they were then able to show that reducing levels of IL-6 impaired the formation of blastocysts, suggesting that the trophectoderm acts as a niche for embryonic stem cells in the inner cell mass. The authors of the study compare the relationship to how stromal cells in the bone marrow enable the formation of blood stem cells.

“We knew that early embryonic tissues have ‘conversations’ with each other because previous studies have shown that soluble factors produced by the inner cell mass facilitate the development of the trophectoderm. What’s novel here is the discovery of a direct mechanism that enables this cross-talk in the opposite direction. That it involves a cytokine best known for its properties in inflammation in adult life makes this discovery even more surprising,” says Dr. Graf.

Although the experiments described in this study with mouse embryos cannot be performed with human embryos for ethical reasons, the finding of a similar expression pattern of IL-6 and its receptor suggests that a similar mechanism also operates in humans. 

Asked about the next steps of the laboratory Marcos Plana, first author of the study, explains: “Our data showing that C/EBPa activates the expression of the trophectoderm gene IL6 raise the possibility that it also regulates other trophectoderm restricted genes and perhaps is a driver of trophectoderm development. The new study illustrates that more mysteries remain to be solved around the earliest events in our lives.”
 

EN CASTELLANO

Descubren que una proteína inflamatoria es crucial para el desarrollo embrionario

En un nuevo estudio publicado hoy en la revista Stem Cell Reports, un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona ha descubierto que la interleucina-6 (IL-6) desempeña un papel sorprendente en el desarrollo de embriones de mamíferos. Es la primera vez que se demuestra que la IL-6 facilita las primeras etapas de la vida y actua sin ser la respuesta a un patógeno.

La IL-6 es un tipo de proteína, también conocida como citoquina, que desempeña un rol crucial en el sistema inmunitario humano y ayuda a regular la inflamación en respuesta a una infección bacteriana. Esta proteína también se ha vinculado con una variedad de enfermedades, como la artritis reumatoide, y es un componente importante de la “tormenta de citoquinas” como la causada por casos graves de COVID-19.

Previamente, los autores del artículo estudiaron los mecanismos por los cuales una proteína conocida como C/EBPa impulsa la transformación de células diferenciadas en células madre pluripotentes. Descubrieron que este proceso requería IL-6 y que C/EBPa regulaba la expresión genética de la citoquina. Los autores postularon que sus observaciones reflejan una función de IL-6 y C/EBPa durante la formación de células madre pluripotentes, algo que ocurre en las primeras etapas del desarrollo de los embriones.

El laboratorio dirigido por el Dr. Thomas Graf, jefe de grupo en el CRG, hizo el descubrimiento al estudiar cómo se forman dos tejidos en las primeras etapas de desarrollo en embriones de ratón: el trofectodermo, que se encuentra en la capa externa del embrión y está compuesta de células que darán lugar a la placenta;  y la masa celular interna, un grupo de células que se transformarán en las estructuras principales del embrión.

Estudiando los genes que expresan estos dos tejidos, el grupo encontró que tanto la C/EBPa  y su gen diana, la IL-6, se expresan en el trofectodermo, mientras que el receptor de la proteína IL-6 se expresa en la masa celular interna. Esto sugiere que las células del trofectodermo secretan IL-6 y activan los receptores en la masa celular interna, una hipótesis confirmada por los experimentos que hicieron a continuación.

El equipo científico pudo demostrar que la reducción de los niveles de IL-6 perjudicaba la formación de blastocitos, embriones de 5 o 6 días de desarrollo. Esto sugiere que el trofectodermo actúa como un “nicho” para las células madre embrionarias en la masa celular interna, un proceso semejante a como las células del estroma en la médula ósea permiten la formación de células madre sanguíneas.

“Sabíamos que los tejidos embrionarios tempranos tienen ‘conversaciones’ entre sí porque estudios previos han demostrado que factores solubles producidos por la masa celular interna facilitan el desarrollo del trofectodermo. Lo novedoso es el descubrimiento de un mecanismo directo que permite esta comunicación en la dirección opuesta. El hecho de que involucre una citoquina más bien conocida por sus propiedades en la inflamación en la vida adulta hace que este hallazgo sea aún más sorprendente”, afirma el Dr. Graf.

Aunque los experimentos no pueden repetirse con embriones humanos por razones éticas, el descubrimiento de un patrón de expresión parecido al de IL-6 y su receptor sugiere que un mecanismo similar también opera en humanos.

Marcos Plana, primer autor del estudio, explica los siguientes pasos que tomará el grupo: “Nuestros datos muestran que C/EBPa activa la expresión del gen IL6 del trofectodermo. Esto plantea la posibilidad de que también regule otros genes restringidos al trofectodermo y quizás sea un impulsor del desarrollo del trofectodermo. El nuevo estudio ilustra que quedan más misterios por resolver en torno a los primeros eventos de nuestras vidas”.