EN ESPAÑOL - EN CATALÀ

• New biological findings point towards a new avenue for the development of anti-inflammatory drugs
• The research focuses on a molecule involved in auto-immune, neurodegenerative and cardiovascular diseases

Scientists at the Centre for Genomic Regulation (CRG), part of the Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), in Barcelona, Spain, have uncovered the biological details of how cells produce a crucial molecule involved in inflammation, pointing towards a new avenue for the development of anti-inflammatory drugs. The findings are published this month in the journal Developmental Cell.

The team’s research, led by Vivek Malhotra, ICREA Research Professor and head of the Intracellular Compartmentation group at the CRG, focuses on IL-1β, a protein released by immune cells in response to ‘danger’ signals such as bacterial infection or tissue damage, triggering inflammation that helps to fight off infection and aids healing.

Excessive production of IL-1β leads to unwanted inflammation, which has been implicated in a wide range of illnesses including auto-immune, neurodegenerative and cardiovascular diseases. Making sure that IL-1β is produced at the right time and in the right place is therefore vital for health.

Despite its important role in inflammation, there is still a lot of mystery around how much IL-1β is made and how it is released from immune cells. For example, IL-1β lacks the usual molecular ‘identity tag’ found on many other proteins that are exported out of cells, which directs them through the usual processing pathway ^(*).

Recent reports have suggested that IL-1β production might be dependent on something known as the unfolded protein response (UPR) – a ‘fail safe’ that prevents abnormal proteins building up inside cells when they are in stressful conditions, such as low nutrient levels. But growing evidence points to a role for the UPR in producing proteins under normal conditions too.

In search of the connection between the UPR and IL-1β production, Malhotra and Marioara Chiritoiu, first author of the study, took a clue from simple slime moulds and yeast that use similar pathways to secrete proteins when they are stressed. One of the key players in this process is known as GrpA, which is very similar to a protein called GRASP55 in humans and mice.

Using genetic engineering techniques, the CRG team created mice lacking the GRASP55 gene and took a close look at their immune cells. Straight away they noticed that IL-1β was building up in clumps (aggregates) inside the cells instead of being released, meaning that it was no longer able to trigger inflammation. These aggregates are bad news, as they mean that neither IL-1β nor the immune cells in which it is produced can respond properly to inflammation triggers.

The researchers also found that another protein playing an important role in activating the UPR under times of stress, known as IRE1α, was no longer working properly in these cells.

Discovering this crucial connection between the UPR, GRASP55 and IL-1β suggests that interfering with these pathways could be a potential way to control the production and release of this inflammatory molecule.

Drugs that block the UPR are currently being developed as treatments for neurodegenerative diseases involving abnormal proteins, including Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s, so it will be interesting to see whether this approach could also be applied for finding new anti-inflammatory therapies.

“These findings are very important for understanding how proteins like IL-1β, which are not secreted using the standard pathway, are released from cells,” says Malhotra.

“It will be very interesting to find out whether GRASP55 and UPR prevent other secreted molecules from aggregating inside cells and play a more general role in controlling the quantities of proteins that are destined to be exported,” concludes Chiritoiu.

For more information and interviews, please, contact: Gloria Lligadas, Head of Communications & PR, Centre for Genomic Regulation (CRG) – gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Mobile +34608550788

Reference: Marioara Chiritoiu, Nathalie Brouwers, Gabriele Turacchio, Marinella Pirozzi and Vivek Malhotra. GRASP55 and UPR Control Interleukin-1β Aggregation and Secretion. Developmental Cell. Published: March 14, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.02.011

Funding acknowledgements: Vivek Malhotra is an Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) professor at the Centre for Genomic Regulation (CRG). This work was funded by grants from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (BFU2013-44188-P and BFU2016_75372-P to V.M.). We acknowledge support of the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, through the Programmes “Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013- 2017” (SEV-2012-0208 and SEV-2013-0347).

Notes to the editor: ^(*)Proteins that are secreted from cells are usually made inside cells in a molecular ‘factory’ known as the endoplasmic reticulum. They then pass into a structure known as the Golgi body, where modifications are added, before they are packaged up and released from the cell.

EN ESPAÑOL

Conexión en la inflamación: Nuevo vínculo descubierto entre procesos biológicos muestra una nueva vía para controlar la inflamación

• Un nuevo descubrimiento biológico apunta a nuevas vías para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios
• La investigación se centra en una molécula implicada en enfermedades autoinmunitarias, neurodegenerativas y cardiovasculares

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), parte del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), en Barcelona, ha descubierto el proceso biológico que explica cómo las células producen una molécula implicada en la inflamación, que apunta a nuevas vías para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios. Los resultados se han publicado este mes en la revista Developmental Cell.

La investigación del equipo, liderado por Vivek Malhotra, Profesor de Investigación ICREA y jefe del grupo de investigación Compartimentación Intracelular, en el CRG, se centra en IL-1β, una proteína liberada por células inmunes en respuesta a señales de ‘peligro’, como por ejemplo una infección bacteriana o lesiones tisulares, desencadenando la inflamación que ayuda a luchar contra la infección y a la curación.

La producción excesiva de IL-1β produce una inflamación indeseada, vinculada a un amplio espectro de patologías, incluyendo enfermedades autoinmunitarias, neurodegenerativas y cardiovasculares. Garantizar que IL-1β se produce en el momento y lugar adecuados es, por lo tanto, vital para la salud.

A pesar de su importante rol en la inflamación, existe todavía mucho misterio sobre la cantidad de IL-1β producida y cómo esta se libera desde las células inmunes. Por ejemplo, IL-1β carece de la ‘etiqueta identificativa’ molecular usual que se encuentra en muchas otras proteínas que se exportan fuera de las células, y la cual las dirige a través de la vía habitual de procesamiento ^(*).

Estudios recientes sugieren que la producción de IL-1β podría ser dependiente de algo que se conoce como respuesta de proteína desplegada (UPR, en sus siglas en inglés) – un ‘back up’ que impide que las proteínas anormales se reproduzcan dentro de las células cuando éstas sufren condiciones de estrés como, por ejemplo, niveles bajos de nutrientes. Pruebas crecientes apuntan a un papel para la UPR en la producción de proteínas también bajo condiciones normales.

En la búsqueda de la conexión entre la UPR y la producción de IL-1β, Malhotra y Marioara Chiritoiu, primera autora del estudio, tomaron como pista hongos mucosos y levadura, que usan vías similares para secretar proteínas cuando están en situaciones de estrés. Uno de los actores clave en este proceso se conoce como GrpA, que es muy similar a una proteína llamada GRASP55 en humanos y ratones.

Mediante el uso de técnicas de ingeniería genética, el equipo del CRG creó ratones que carecían del gen GRASP55 y revisaron con detenimiento sus células inmunes. Enseguida se dieron cuenta de que IL-1β crecía en grupos (agregados) en el interior de las células, en lugar de ser liberada, lo que implica que ya no podía activar la inflamación. Estos agregados son malas noticias, puesto que significan que ni IL-1β ni las células inmunes en que se produce pueden responder debidamente a la activación de la inflamación.

El equipo investigador también descubrió que otra proteína con un papel importante en la activación de la UPR en situaciones de estrés, conocida como IRE1α, tampoco estaba trabajando debidamente en estas células.

El descubrimiento de esta conexión crucial entre la UPR, GRASP55 y IL-1β sugiere que actuar sobre estas vías puede constituir una forma potencial de controlar la producción y la liberación de esta molécula inflamatoria.

Los fármacos que bloquean la UPR se están desarrollando, actualmente, como tratamientos para enfermedades neurodegenerativas que implican proteínas anormales, incluyendo el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington. Así pues, será interesante ver si este enfoque también podría aplicarse para encontrar nuevas terapias antiinflamatorias.

“Estos resultados son muy importantes para comprender cómo proteínas como IL-1β, que no se secretan a través de la vía estándar, son liberadas desde las células”, indica Malhotra.

“Será muy interesante descubrir si GRASP55 y UPR impiden que otras moléculas secretadas se agrupen en el interior de las células y si juegan un papel más general en el control de las cantidades de proteínas que están destinadas a la exportación fuera de las células”, concluye Chiritoiu.

Para más información y entrevistas: Gloria Lligadas, Directora de Comunicación y RRPP, Centro de Regulación Genómica (CRG) – gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Móvil +34608550788

Referencia: Marioara Chiritoiu, Nathalie Brouwers, Gabriele Turacchio, Marinella Pirozzi and Vivek Malhotra. GRASP55 and UPR Control Interleukin-1β Aggregation and Secretion. Developmental Cell. Published: March 14, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.02.011

Información sobre la financiación de este estudio: Vivek Malhotra es profesor de investigación ICREA en el Centro de Regulación Genómica. Este trabajo se ha financiado con ayudas del Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2013-44188-P y BFU2016_75372-P para V.M.). Agradecemos el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad, a través de los programas “Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013- 2017” (SEV-2012-0208 and SEV-2013-0347).

Notas al editor: ^(*) Las proteínas que se secretan desde las células son usualmente producidas en el interior de las células en una ‘fábrica’ molecular conocida como retículo endoplasmático. De ahí, las proteínas pasan a una estructura denominada aparato de Golgi, donde se les añaden modificaciones, antes de que sean empaquetadas y liberadas desde la célula.

EN CATALÀ

Connexió en la inflamació: Nou vincle descobert entre processos biològics mostra una nova via per controlar la inflamació

• Un nou descobriment biològic apunta a noves vies pel desenvolupament de fàrmacs antiinflamatoris
• La recerca se centra en una molècula implicada en malalties autoimmunitàries, neurodegeneratives i cardiovasculars

Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG), part del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), a Barcelona, ha descobert el procés biològic que explica com les cèl·lules produeixen una molècula implicada en la inflamació, que apunta a noves vies per al desenvolupament de fàrmacs antiinflamatoris. Els resultats s’han publicat aquest mes a la revista Developmental Cell.

La recerca de l’equip, liderat per Vivek Malhotra, Professor d’Investigació ICREA i cap del grup de recerca Compartimentació Intracel·lular, al CRG, se centra en IL-1β, una proteïna alliberada per cèl·lules immunes en resposta a senyals de ‘perill’, com ara una infecció bacteriana o lesions tissulars, desencadenant la inflamació que ajuda a lluitar contra la infecció i a la curació.

La producció excessiva d’IL-1β produeix una inflamació no desitjada, vinculada a un ampli espectre de patologies, incloent-hi malalties autoimmunitàries, neurodegeneratives i cardiovasculars. Garantir que IL-1β es produeix en el moment i el lloc adequats és, per tant, vital per a la salut.

Tot i el seu important rol en la inflamació, existeix encara molt de misteri sobre la quantitat d’IL-1β produïda i com aquesta s’allibera des de les cèl·lules immunes. Per exemple, a IL-1β li manca ‘l’etiqueta d’identificació’ molecular usual que es troba en moltes d’altres proteïnes que s’exporten fora de les cèl·lules, i la qual les dirigeix a través de la via habitual de processament ^(*).

Estudis recents suggereixen que la producció d’IL-1β podria ser depenent d’un fenomen conegut com resposta de proteïna desplegada (UPR, en les seves sigles en anglès) –un ‘back up’ que impedeix que les proteïnes anormals se reprodueixin dins de les cèl·lules quan aquestes pateixen condicions d’estrès, com ara, nivells baixos de nutrients. Proves creixents apunten a un paper per a la UPR en la producció de proteïnes també en condicions normals.

En la cerca de la connexió entre la UPR y la producció d’IL-1β, Malhotra i Marioara Chiritoiu, primera autora de l’estudi, varen prendre com a pista fongs mucosos i llevat, que empren vies similars per a secretar proteïnes quan estan en situacions d’estrès. Un dels actors clau en aquest procés es coneix com a GrpA, que és molt similar a una proteïna anomenada GRASP55 en humans i ratolins.

Mitjançant l’ús de tècniques d’enginyeria genètica, l’equip del CRG creà ratolins privats del gen GRASP55 i revisaren amb deteniment les seves cèl·lules immunes. De seguida s’adonaren que IL-1β creixia en grups (agregats) a l’interior de les cèl·lules, enlloc de ser alliberada, fet que implica que ja no podia activar la inflamació. Aquests agregats són males notícies, ja que signifiquen que ni IL-1β ni les cèl·lules immunes en què es produeix poden respondre degudament a l’activació de la inflamació.

L’equip investigador també descobrí que una altra proteïna amb un paper important a l’activació de la UPR en situacions d’estrès, coneguda com a IRE1α, tampoc estava treballant degudament en aquestes cèl·lules.

El descobriment d’aquesta connexió crucial entre la UPR, GRASP55 i IL-1β suggereix que actuar sobre aquestes vies pot constituir una forma potencial de controlar la producció i l’alliberament d’aquesta molècula inflamatòria.

Els fàrmacs que bloquegen l’UPR s’estan desenvolupant, actualment, com a tractaments per a malalties neurodegeneratives que impliquen proteïnes anormals, incloent-hi l’Alzheimer, el Parkinson i la malaltia de Huntington. Així doncs, serà interessant veure si aquesta aproximació també podria aplicar-se per trobar noves teràpies antiinflamatòries.

“Aquests resultats són molt importants per a comprendre com proteïnes com IL-1β, que no se secreten a través de la via estàndard, són alliberades des de les cèl·lules”, indica Malhotra.

“Serà molt interessant descobrir si GRASP55 i UPR impedeixen que d’altres molècules secretades s’agrupin a l’interior de les cèl·lules i si juguen un paper més general en el control de les quantitats de proteïnes que estan destinades a l’exportació fora de les cèl·lules”, conclou Chiritoiu.

Para a més informació i entrevistes, si us plau contacteu a: Glòria Lligadas, Directora de Comunicació i Relacions Públiques, Centre de Regulació Genòmica (CRG) - gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 93 316 01 53 – Mòbil +34 608 550 788

Referència: Marioara Chiritoiu, Nathalie Brouwers, Gabriele Turacchio, Marinella Pirozzi and Vivek Malhotra. GRASP55 and UPR Control Interleukin-1β Aggregation and Secretion. Developmental Cell. Published: March 14, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.02.011

Informació sobre finançament d’aquests estudi: Vivek Malhotra és professor d’investigació ICREA al Centre de Regulació Genòmica. Aquest treball s’ha finançat amb ajuts del Ministerio de Economía y Competitividad (BFU2013-44188-P i BFU2016_75372-P per a V.M.). Agraïm el suport del Ministerio de Economía y Competitividad, a través dels programes “Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013- 2017” (SEV-2012-0208 and SEV-2013-0347).

Notes a l’editor: ^(*) Les proteïnes que se secreten des de les cèl·lules són usualment produïdes a l’interior de les cèl·lules en una ‘fàbrica’ molecular coneguda com a reticle endoplasmàtic. D’aquí, les proteïnes passen a una estructura anomenada aparell de Golgi, on s’hi afegeixen modificacions, abans que s’empaquetin i s’alliberin des de la cèl·lula.