EN ESPAÑOL - EN CATALÀ

Although the knowledge we have about human cells and tissues has steadily increased over recent decades, many things remain unknown. For instance, cells exist in transient, dynamic states and understanding them is fundamental to decipher diseases and find cures. Classic techniques used in the lab to study cell types faced limitations and did not enable a finely detailed profile of cell function.

To overcome this obstacle, a group of scientists at the National Centre for Genomic Analysis (CNAG-CRG) from the Centre for Genomic Regulation (CRG), in Barcelona, Spain, led by Holger Heyn, developed a new computational tool, based on the mathematical Graph theory, to infer global, large-scale regulatory networks, from healthy and pathological organs, such as those affected by diabetes or Alzheimer’s disease. The researchers were able to pinpoint genes relevant to organ function and potential drivers of diseases. They are publishing their results in the current issue of the Genome Biology journal.

“Our previously developed single-cell transcriptomic tools were very useful to discover unknown cell types”, says Giovanni Iacono, senior postdoc researcher at the CNAG-CRG and first author of the study. “Those tools allowed us to describe new types and subtypes of cells, with their unique biological roles and hierarchical relationships”, he adds.

Up to now, single-cell analysis had been used to understand cell types and their function within tissue. “Large-scale consortia like the Human Cell Atlas Project generate single-cell maps of entire organisms and sophisticated analysis strategies are required to transform big data into disruptive biological and clinical insights”, says Holger Heyn, team leader of the Single Cell Genomics Group at the CNAG-CRG and senior author of the article.

The tool that this scientific team has now developed will enable them to go one step further, to see how genes interact to form tissues. “Our tool tries to address precisely the regulatory process that controls the morphology and functions of a cell”, highlights Iacono.

The tool is based on the Graph theory, an abstract mathematical model in which there are nodes connected by edges. Once you have a graph, a structure, you can measure the importance of each node for the network. In this case, each node was a gene and importance was defined as the function of that gene being key for the biological system under study.

CNAG-CRG researchers processed datasets from ten-thousands of cells to infer the regulatory networks that drive cell phenotype formation and their respective functions. They applied their tool to study type 2 diabetes and Alzheimer’s disease and were able to find the functional changes relevant to those diseases.  Importantly, this opens the door to finding new drug targets.

“The network analysis we have developed goes beyond currently applied approaches to provide deep insights into how gene activities shape tissues and organs. This is critical to understand diseases in which these networks are disrupted and find their ‘Achilles heels’ for effective treatments.” says Heyn.

Potentially, the tool can be applied to any disease, from Alzheimer’s to chronic lymphocytic leukaemia. “We will apply our tool to propose new target genes for many diseases that can then be validated in further studies.” Iacono states.

For more information and interviews, please, contact:  Gloria Lligadas, Head of Communications & PR, Centre for Genomic Regulation (CRG) – gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Mobile +34608550788  

Reference:  Iacono G, Massoni-Badosa R, Heyn H. “Single-cell transcriptomics unveils gene regulatory network plasticity.” Genome Biology, June 4 2019. https://doi.org/10.1186/s13059-019-1713-4

Funding acknowledgements:  Holger Heyn is a Miguel Servet (CP14/00229) researcher funded by the Spanish Institute of Health Carlos III (ISCIII). This work has received funding from the Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (SAF2017-89109-P; AEI/FEDER, UE). Core funding is from the ISCIII and the Generalitat de Catalunya. We acknowledge support of the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness (MEIC) to the EMBL partnership, the Centro de Excelencia Severo Ochoa, the CERCA Programme/Generalitat de Catalunya, the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness (MEIC) through the Instituto de Salud Carlos III and the Generalitat de Catalunya through Departament de Salut and Departament d’Empresa i Coneixement. We also acknowledge the co-financing by the Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness (MEIC) with funds from the European Regional Development Fund (ERDF) corresponding to the 2014-2020 Smart Growth Operating Program.

EN ESPAÑOL

Cómo interactúan los genes para construir tejidos y organismos

Durante las últimas décadas, el conocimiento que tenemos sobre las células y tejidos humanos ha aumentado de manera constante, aunque todavía existen muchísimos aspectos que siguen siendo desconocidos. Por ejemplo, las células pueden existir en estados efímeros y dinámicos y su comprensión es esencial para descifrar las enfermedades y encontrar curas. Las técnicas clásicas empleadas en el laboratorio para estudiar los tipos celulares tienen sus límites y no permiten perfilar la función de una célula con gran detalle.

Para resolver este obstáculo, un grupo de científicos en el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, liderado por Holger Heyn, ha desarrollado una nueva herramienta computacional, basada en la teoría matemática de gráficas, para deducir redes de regulación globales a gran escala, tanto de órganos sanos como patológicos de enfermedades como diabetes o Alzheimer. Los investigadores pudieron precisar la relevancia génica en la función del órgano y posibles promotores de enfermedades. Han publicado sus resultados en el último número de la revista Genome Biology.

“Nuestras herramientas de transcriptómica de células individuales, desarrolladas con anterioridad, resultaron muy útiles para descubrir tipos de células desconocidos”, dice Giovanni Iacono, investigador postdoctoral senior en el CNAG-CRG y primer autor del estudio. “Las herramientas nos permitieron describir nuevos tipos y subtipos de células, junto con sus roles biológicos únicos y relaciones jerárquicas”, añade.

Hasta ahora, el análisis de células individuales se ha usado para comprender tipos de células y sus funciones en un tejido. “Consorcios a gran escala como el Human Cell Atlas Project genera mapas de células individuales de organismos completos, para los que se precisan sofisticadas estrategias de análisis que permitan transformar el big data en conocimientos biológicos y clínicos disruptivos”, dice Holger Heyn, líder del equipo de Genómica de Células Individuales en el CNAG-CRG y autor sénior del este trabajo.

La herramienta que han desarrollado ahora permite ir un paso más allá: ver cómo los genes interactúan para formar tejidos. “Nuestra herramienta intenta abordar con precisión el proceso de regulación que controla la morfología y las funciones de una célula”, destaca Iacono.

La herramienta está basada en la teoría de gráficas, un modelo matemático abstracto en el cual hay nodos conectados por los extremos. Una vez que obtienes una gráfica, una estructura, puedes medir la importancia de cada nodo para la red. En este caso, cada nodo era un gen y, si resultaba importante, esto significaba que la función de ese gen era clave para el sistema biológico objeto de estudio.

Los investigadores del CNAG-CRG procesaron conjuntos de datos de 10.000 células para deducir las redes de regulación que impulsan la formación del fenotipo de la célula y sus respectivas funciones. Aplicaron la herramienta para estudiar la diabetes tipo II y Alzheimer y descubrieron cambios funcionales relevantes para la enfermedad. Es importante destacar que esto abre nuevas vías para encontrar nuevas dianas terapéuticas.

“El análisis de la red que hemos desarrollado va más allá de los enfoques aplicados actualmente, ya que proporciona conocimientos profundos sobre cómo la actividad génica da forma a tejidos y órganos. Esto es crítico para comprender las enfermedades en que estas redes están alteradas y encontrar talones de Aquiles para conseguir tratamientos efectivos”, dice Heyn.

Potencialmente, la herramienta puede aplicarse a cualquier enfermedad, desde Alzheimer a leucemia linfocítica crónica. “Aplicaremos nuestra herramienta para proponer nuevos genes diana para muchas enfermedades que luego podrán validarse en estudios futuros,” declara Iacono.

Para más información:  Gloria Lligadas, Directora de Comunicación y RRPP, Centro de Regulación Genómica (CRG) – gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 933160153 – Móvil +34608550788  

Referencia:  Iacono G, Massoni-Badosa R, Heyn H. “Single-cell transcriptomics unveils gene regulatory network plasticity.” Genome Biology, June 4 2019. https://doi.org/10.1186/s13059-019-1713-4

Información sobre la financiación de este estudio:  Holger Heyn es un investigador Miguel Servet (CP14/00229) financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Este trabajo ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (SAF2017-89109-P; AEI/FEDER, UE). La financiación estructural procede del ISCIII y de la Generalitat de Catalunya. Agradecemos el apoyo del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MEIC) al partnership con el EMBL, Centro de Excelencia Severo Ochoa, el programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MEIC) a través del Instituto de Salud Carlos III y la Generalitat de Catalunya a través del Departament de Salut y el Departament d’Empresa i Coneixement. También agradecemos la cofinanciación del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MEIC) con fondos del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), correspondiente al Programa Operativo de Crecimiento Inteligente 2014-2020.

EN CATALÀ

Com interactuen els gens per construir teixits i organismes

Durant les darreres dècades, el coneixement que tenim sobre les cèl·lules i els teixits humans ha augmentat de manera constant, tot i que encara existeixen molts aspectes que segueixen essent desconeguts. Per exemple, les cèl·lules poden existir en estats efímers i dinàmics i la seva comprensió és essencial per desxifrar les malalties i trobar cures. Les tècniques emprades al laboratori per estudiar els tipus cel·lulars tenen els seus límits i no permeten perfilar la funció d’una cèl·lula amb un gran detall.

Per a resoldre aquest obstacle, un grup de científics al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) del Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, liderat per Holger Heyn, ha desenvolupat una nova eina computacional, basada en la teoria matemàtica de gràfiques, per deduir xarxes de regulació globals a gran escala, tant d’òrgans sans com patològics de malalties, com ara la diabetis o Alzheimer. Els investigadors varen poden precisar la rellevància gènica en la funció de l’òrgan i possibles promotors de malalties. Han publicat els seus resultats al darrer número de la revista Genome Biology.

“Les nostres eines de transcriptòmica de cèl·lules individuals, desenvolupades amb anterioritat, resultaren molt útils per descobrir tipus de cèl·lules desconeguts”, diu Giovanni Iacono, investigador postdoctoral sènior al CNAG-CRG i primer autor de l’estudi. “Les eines ens permeteren descriure nous tipus i subtipus de cèl·lules, juntament amb els seus rols biològics únics i relacions jeràrquiques”, afegeix.

Fins ara, l’anàlisi de cèl·lules individuals s’ha emprat per comprendre tipus de cèl·lules i les seves funcions en un teixit. “Consorcis a gran escala com el Human Cell Atlas Project genera mapes de cèl·lules individuals d’organismes complets, per als quals es precisen sofisticades estratègies d’anàlisi que permetin transformar el big data en coneixements biològics i clínics disruptius”, diu Holger Heyn, líder de l’equip de Genòmica de Cèl·lules Individuals al CNAG-CRG i autor sènior d’aquest treball.

L’eina que han desenvolupat ara permet anar un pas més enllà: veure com els gens interactuen per formar teixits. “La nostra eina intenta abordar amb precisió el procés de regulació que controla la morfologia i les funcions d’una cèl·lula”, destaca Iacono.

L’eina està basada en la teoria de gràfiques, un model matemàtic abstracte en el qual hi ha nodes connectats pels extrems. Un cop obtens una gràfica, una estructura, pots mesurar la importància de cada node per a la xarxa. En aquest cas, cada node era un gen i, si resultava important, això significava que la funció d’aquest gen era clau per al sistema biològic objecte d’estudi.

Els investigadors del CNAG-CRG processaren conjunts de dades de 10.000 cèl·lules per deduir les xarxes de regulació que impulsen la formació del fenotip de la cèl·lula i les seves respectives funcions. Aplicaren l’eina per estudiar la diabetis tipus II i l’Alzheimer i descobriren canvis funcionals rellevants per a la malaltia. És important destacar que això obre noves vies per a trobar noves dianes terapèutiques.

“L’anàlisi de la xarxa que hem desenvolupat va més enllà dels enfocaments aplicats actualment, ja que proporciona coneixements profunds sobre com l’activitat gènica dóna forma a teixits i òrgans. Això és crític per comprendre les malalties en què aquestes xarxes estan alterades i trobar talons d’Aquil·les per aconseguir tractaments efectius”, diu Heyn.

Potencialment, l’eina pot aplicar-se a qualsevol malaltia, des d’Alzheimer a leucèmia limfocítica crònica. “Aplicarem la nostra eina per a proposar nous gens diana per a moltes malalties que després podran validar-se en estudis futurs,” declara Iacono.

Para a més informació i entrevistes, si us plau contacteu a:  Glòria Lligadas, Directora de Comunicació i Relacions Públiques, Centre de Regulació Genòmica (CRG) - gloria.lligadas@crg.eu – Tel. +34 93 316 01 53 – Mòbil +34 608 550 788   

Referència:  Iacono G, Massoni-Badosa R, Heyn H. “Single-cell transcriptomics unveils gene regulatory network plasticity.” Genome Biology, June 4 2019. https://doi.org/10.1186/s13059-019-1713-4

Informació sobre finançament d’aquests estudi:  Holger Heyn és un investigador Migue Servet (CP14/00229) finançat per l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Aquest treball ha rebut finançament del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (SAF2017-89109-P; AEI/FEDER, UE). El finançament estructural procedeix de l’ISCIII i de la Generalitat de Catalunya. Agraïm el suport del Ministeri de Economía, Industria y Competitividad (MEIC) al partnership amb l’EMBL, Centro de Excelencia Severo Ochoa, el programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, el Ministerio de Economía, Industria  y Competitividad (MEIC) a través de l’Instituto de Salud Carlos III i la Generalitat de Catalunya a través del Departament de Salut i el Department d’Economia i Coneixement. També agraïm el cofinançament del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MEIC) amb fons del Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER), corresponent al Programa Operatiu de Creixement Intel·ligent 2014-2020.