Early embryonic development is tumultuous. It involves a rapid sequence of events, including cell division, differentiation, and lots of compartments moving around within each cell. Like an orchestra performance where each member of the band must start playing at the exact right moment and in perfect harmony, these processes need to be precisely timed and coordinated to ensure the embryo develops normally.

How cells make sense of this chaos at the very beginning of an embryo’s development is an open question. The protein NKX1-2 a crucial role, according to a new study published today in the journal Stem Cell Reports by ICREA Research Professor Pia Cosma at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona and Professor Andrea Califano President of the Chan Zuckerberg Biohub New York and Professor at Columbia University.

NKX1-2 behaves like an orchestra’s conductor, skilfully ensuring that the genetic instructions for developing the embryo are executed correctly and at the right times. The protein helps manage the production and organisation of the cell’s machinery for making proteins (like ribosomes) and is also crucial for keeping chromosomes organized and properly distributed when cells divide.

When the researchers experimentally inhibited the function of NKX1-2 in mice, they found the nucleolus (a part of the nucleus that assembles ribosomes) was severely altered, disrupting the embryo’s ability to produce ribosomes correctly. They also found the 2- to 4-cell embryos could not distribute chromosomes correctly during cell division, and would stop growing at these very early stages of development.

“NKX1-2 belongs to a protein family which is known to play crucial roles in early development and organ formation. While we knew that members of this family were important in general development, NKX1-2's specific role, especially in early embryonic stages, wasn't well understood,” explains ICREA Research Professor Pia Cosma, corresponding author of the study.

“It is intriguing that such mechanistic determinants of embryogenesis could be identified by assembling and interrogating a mouse embryonic stem cell regulatory network, using methodologies originally developed for cancer research,” adds Dr. Califano, co-corresponding author on the study.

Given the similarities in early developmental processes between mice and humans, the findings offer new clues into unexplained causes of developmental problems, including miscarriages. Miscarriages often result from chromosomal abnormalities, which can arise from issues like those observed in the study — improper chromosome segregation and cell division errors. Further research could explore if there is a human counterpart that influences these fundamental processes as it does in mice, and what happens when it fails.

Despite the importance of NKX1-2 in early embryo development, the researchers suspect more ‘conductors’ remain to be discovered. “NKX1-2 is expressed at very low levels, which makes it extremely difficult to detect. It’s like trying to find a needle in a haystack using traditional methods in biology. Repeating our methods could help find other rare and critical elements that have been historically overlooked,” adds Dr. Cosma.

EN CASTELLANO

El "director de orquesta" que da sentido al caos en las primeras etapas de un embrión

Las primeras etapas del desarrollo embrionario son tumultuosas. Implican una secuencia rápida de eventos, incluyendo la división celular, la diferenciación y el movimiento de muchos compartimentos dentro de cada célula. Al igual que la actuación de una orquesta en la que cada miembro de la banda debe comenzar a tocar en el momento exacto y en perfecta armonía, estos procesos deben sincronizarse y coordinarse con perfecta precisión para garantizar que el embrión se desarrolle normalmente.

Un nuevo estudio explica cómo las células dan sentido a este caos. La proteína NKX1-2 desempeña un papel crucial, según la investigación publicada en la revista Stem Cell Reports por la profesora de investigación ICREA Pia Cosma en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, y el profesor Andrea Califano, presidente del Chan Zuckerberg Biohub New York y profesor en la Universidad de Columbia.

NKX1-2 se comporta como un director de orquesta, asegurándose de que las instrucciones genéticas para el desarrollo del embrión se ejecuten correctamente y en los momentos adecuados. La proteína ayuda a gestionar la producción y organización de la maquinaria celular para producir proteínas (como los ribosomas) y también es crucial para mantener los cromosomas organizados y distribuidos adecuadamente cuando las células se dividen.

Cuando el equipo científico inhibió la función de NKX1-2 en ratones, encontraron que el nucléolo (una parte del núcleo que ensambla los ribosomas) estaba gravemente alterado, interrumpiendo la capacidad del embrión para producir ribosomas correctamente. También encontraron que los embriones de 2 a 4 células no podían distribuir los cromosomas correctamente durante la división celular y dejaban de crecer en estas etapas muy tempranas del desarrollo.

"NKX1-2 pertenece a una familia de proteínas que se sabe que desempeñan un papel crucial en las primeras etapas del desarrollo y también en la formación de órganos. Si bien sabíamos que los miembros de esta familia eran importantes en el desarrollo general, el papel específico de NKX1-2, especialmente en las primeras etapas embrionarias, no se entendía bien", explica la profesora de investigación ICREA Pia Cosma, una de las autoras principales del estudio.

Dado que los procesos de desarrollo temprano entre ratones y humanos son similares, los hallazgos ofrecen nuevas pistas sobre las causas inexplicables de los problemas de desarrollo, incluidos los abortos espontáneos. Estos a menudo ocurren como resultado de anomalías cromosómicas, que pueden surgir de problemas como los observados en el estudio: segregación cromosómica inadecuada y errores de división celular. Estudios futuros podrían explorar si existe una contrapartida humana que influya en estos procesos fundamentales como lo hace en ratones, y qué sucede cuando falla.

Los autores del estudio sospechan que aún quedan más "directores de orquesta" por descubrir. "NKX1-2 se expresa en niveles muy bajos, lo que hace que sea extremadamente difícil de detectar. Es como tratar de encontrar una aguja en un pajar usando métodos tradicionales en biología. La repetición de nuestros métodos podría ayudar a encontrar otros elementos raros y críticos que históricamente se han pasado por alto", añade la Dra. Cosma.

EN CATALÀ

El "director d'orquestra" que dona sentit al caos en les primeres etapes d'un embrió

Les primeres etapes del desenvolupament embrionari són tumultuoses. Impliquen una seqüència ràpida d'esdeveniments, incloent-hi la divisió cel·lular, la diferenciació i el moviment de molts compartiments dins de cada cèl·lula. Igual que l'actuació d'una orquestra en la qual cada membre de la banda ha de començar a tocar en el moment exacte i en perfecta harmonia, aquests processos s'han de sincronitzar i coordinar amb perfecta precisió per garantir que l'embrió es desenvolupi normalment.

Un nou estudi explica com les cèl·lules donen sentit a aquest caos. La proteïna NKX1-2 exerceix un paper crucial, segons la investigació publicada a la revista Stem Cell Reports per la professora d’investigació ICREA Pia Cosma al Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona, i el professor Andrea Califano, president del Chan Zuckerberg Biohub New York, a la ciutat de Nova York.

NKX1-2 es comporta com un director d'orquestra, assegurant-se que les instruccions genètiques per al desenvolupament de l'embrió s'executin correctament i en els moments adequats. La proteïna ajuda a gestionar la producció i organització de la maquinària cel·lular per produir proteïnes (com els ribosomes) i també és crucial per mantenir els cromosomes organitzats i distribuïts adequadament quan les cèl·lules es divideixen.

Quan l'equip científic va inhibir la funció de NKX1-2 en ratolins, van trobar que el nuclèol (una part del nucli que acobla els ribosomes) estava greument alterat, interrompent la capacitat de l'embrió per produir ribosomes correctament. També van trobar que els embrions de 2 a 4 cèl·lules no podien distribuir els cromosomes correctament durant la divisió cel·lular i deixaven de créixer en aquestes etapes molt primerenques del desenvolupament.

"NKX1-2 pertany a una família de proteïnes que se sap que exerceixen un paper crucial en les primeres etapes del desenvolupament i també en la formació d'òrgans. Si bé sabíem que els membres d'aquesta família eren importants en el desenvolupament general, el paper específic de NKX1-2, especialment en les primeres etapes embrionàries, no s'entenia bé", explica la professora d’investigació ICREA Pia Cosma, una de les autores principals  de l'estudi.
"Resulta intrigant que aquests determinants mecanicistes de l'embriogènesi puguin identificar-se acoblant i interrogant una xarxa reguladora de cèl·lules mare embrionàries de ratolí, utilitzant metodologies desenvolupades originalment per a la investigació del càncer", afegeix el Dr. Califano, coautor de l'estudi.

Atès que els processos de desenvolupament primerenc entre ratolins i humans són similars, les troballes ofereixen noves pistes sobre les causes inexplicables dels problemes de desenvolupament, inclosos els avortaments espontanis. Aquests sovint es produeixen com a resultat d'anomalies cromosòmiques, que poden sorgir de problemes com els observats en l'estudi: segregació cromosòmica inadequada i errors de divisió cel·lular. Estudis futurs podrien explorar si hi ha una contrapartida humana que influeixi en aquests processos fonamentals com ho fa en ratolins, i què succeeix quan falla.

Els autors de l'estudi sospiten que encara queden més "directors d'orquestra" per descobrir. "NKX1-2 s'expressa en nivells molt baixos, cosa que fa que sigui extremadament difícil de detectar. És com tractar de trobar una agulla en una paller fent servir mètodes tradicionals en biologia. La repetició dels nostres mètodes podria ajudar a trobar altres elements rars i crítics que històricament s'han passat per alt", afegeix la Dra. Cosma.