EN CASTELLANO/EN CATALÀ

Just one in 2,000 bone marrow cells are hematopoietic stem cells (HSC), but these are the source of the ten billion blood cells humans make every day. In a new study published today, researchers from the Centre for Genomic Regulation (CRG), in Barcelona, show that the epigenetic regulator Phf19 is essential for HSC differentiation, and in its absence blood tissue is imbalanced and equivalent to what naturally occurs with ageing. 

Blood is a complex tissue made up of different specialized cells (white blood cells, red blood cells, platelets and more types) that perform various essential functions ranging from the transport of oxygen and nutrients, maintaining body temperature or regulating the immune system. All blood cells are generated from HSCs, precursor cells that are stored in the bone marrow. 

Blood diseases affect a large part of the worldwide population. One in four people suffer from anaemia, 17 out of 100,000 have haemophilia and 2.5 out of 100 tumours that are detected worldwide are leukemic in nature. All these abnormalities are the result of malfunctioning blood cells or imbalances in the composition of blood tissue. 

Maintaining blood tissue balance is complex because each cell has a different lifespan. White blood cells last 5 to 20 days while red blood cells last 120 days. To renew each of these cell types in the face of a threat such as a wound or bleeding, HSCs, which normally remain dormant, begin to divide and produce specialized cells to maintain the balance of blood tissue. 

The process of transition from HSCs to specialized cells is regulated by epigenetic factors, that is, proteins that determine which genes that are expressed at each moment and cellular tissue. For this reason, the group of CRG researchers led by Luciano Di Croce studied the Phf19 gene, which is part of a large group of epigenetic regulators. 

"Bone marrow cells are constantly dividing and are very sensitive to environmental factors such as radiation or chemotherapy," explains Arantxa Gutiérrez, co-first author of the article. "Any changes that affect the gene expression of HSCs, including epigenetic factors, can have a major impact on blood balance due to the plasticity of these cells." 

In the study published today in Science Advances, CRG researchers describe the role of the epigenetic regulator Phf19 in maintaining HSCs. They genetically modified mice to remove the Phf19 gene without affecting its normal lifespain. Without the gene the regions of the genome containing the genes responsible for HSC differentiation were more compacted, and did not express. As a consequence, HSCs remained quiescent and did not differentiate as much into specialised cells. 

The researchers found that under normal conditions, the mouse’s life was healthy, but in certain situations such as undergoing transplants or ageing, the difficulty of producing differentiated cells compromised the proper functioning of blood tissue. In the long term, animals lacking Phf19 accumulated disorders in the composition of blood compatible with the early stages of leukemia. 

"The vast majority of studies that have been done so far have removed all the biochemical functions from the multiprotein complex of which Pfh19 is part of. We have taken a subtler approach by eliminating a single gene, allowing us to discover a unexpected role in the regulation of MHC," explains ICREA research professor Luciano Di Croce, lead author of the study. 

"Until now it was known that ageing conditioned the quantity and activity of the PHF19 protein and other proteins of the complex that it is part of, both in mice and in humans" says Di Croce. What was not known is that PHF19 controls HSC activation to begin to specialize. 

According to Pedro Vizán, co-first author of the study and recipient of a grant from the Asosiación Española Contra el Cáncer (AECC) for this research, "the study of the processes by which stem cells regulate genetic information to produce specialized cells is essential for understanding how cells acquire pluripotence and proliferation capacity, key characteristics to form tumours". Now we have seen that "the lack of Phf19 increases the probability of suffering disorders in the composition of the blood. That is why we are studying its possible role as a precursor of tumours or whether it would be an anticancer therapeutic target.” 

EN CASTELLANO

Factores epigenéticos: la clave para asegurar la producción de diez mil millones de células sanguíneas al día sin errores  

Sólo una de cada dos mil células en la médula ósea son células madre hematopoyéticas (CMH). Cada día, estas fabrican más de diez mil millones de células y son la fuente de todas las células de la sangre. En un nuevo estudio publicado hoy, los investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, muestran que el regulador epigenéticoPhf19 es esencial para la diferenciación de CMH y su ausencia genera desequilibrios en el tejido sanguíneo equivalente a lo que ocurre naturalmente con el envejecimiento. 

La sangre es un tejido complejo compuesto por diferentes células especializadas (glóbulos blancos, glóbulos rojos, plaqueta y mas tipos) que realiza funciones esenciales y variadas que van desde el transporte de oxígeno y nutrientes, el control de la temperatura del cuerpo o al control del sistema inmunitario. Todas las células sanguíneas se generan a partir de las CMH, unas células precursoras que se almacenan en la médula ósea. 

Las enfermedades de la sangre afectan a gran parte de la población mundial. Una de cada cuatro personas padece anemia, 17 de cada 100.000 padecen hemofilia y 2,5 de cada 100 tumores que se detectan en el mundo son leucemias. Todas estas anomalías son resultado de un mal funcionamiento de las células sanguíneas o desequilibrios en la composición de la sangre. 

Mantener el equilibrio en la composición de la sangre es complicado, ya que no todas las células del tejido tienen la misma vida media. Los glóbulos blancos duran entre 5 y 20 días, mientras que los glóbulos rojos duran 120 días. Para renovar cada uno de estos tipos celulares o ante una amenaza (una herida, hemorragia, etc) las CMH, que normalmente se mantienen inactivas, comienzan a dividirse y producen células especializadas para mantener el equilibrio del tejido sanguíneo. 

El proceso de transición de las CMH a células especializadas está regulado por factores epigenéticos, es decir, proteínas que determinan los genes que se expresan en cada momento y tejido celular. Por ello, el grupo de investigadores del CRG liderado por profesor investigador ICREA Luciano Di Croce, ha estudiado el gen Phf19 que forma parte de un gran grupo de reguladores epigenéticos. 

"Las células de la médula ósea están en división constante y son muy sensibles a factores ambientales como podrían ser la radiación o la quimioterapia", explica Arantxa Gutiérrez co-primera autora del artículo. "Cualquier cambio que afecte la expresión génica de las CMH, incluidos los factores epigenéticos, puede tener una gran repercusión en el equilibrio de la sangre debido a la plasticidad de estas células". 

En el estudio que se publica hoy en Science Advances, los investigadores del CRG describen el rol del regulador epigenético Phf19 en el mantenimiento de las CMH. En este estudio, los investigadores han modificado genéticamente ratones para eliminar el gen Phf19 sin condicionar la vida del animal. En ausencia del gen, las regiones del genoma que contienen los genes responsables de la diferenciación de las CMH están más compactadas, y no se expresan. Como consecuencia, las CMH se mantienen quiescentes y la diferenciación a células sanguíneas especializadas queda comprometida. 

Los investigadores encontraron que esta situación no afecta la vida de los ratones en condiciones normales, pero en ciertas situaciones como sería un trasplante o el propio envejecimiento, la dificultad de producir células diferenciadas compromete el buen funcionamiento del tejido. A largo plazo, los animales carentes de Phf19 acumulan desórdenes en la composición de la sangre compatibles con las primeras fases de la leucemia. 

"La gran mayoría de los estudios que se han hecho hasta ahora eliminaban todas sus funciones bioquímicas del complejo multiproteico del que el Pfh19 forma parte. Nosotros hemos hecho una aproximación más sutil y hemos eliminado un único gen, lo que nos ha permitido descubrir una función inesperada en la regulación de las CMH", explica Luciano Di Croce, investigador principal del estudio. 

"Hasta ahora se conocía que el envejecimiento condicionaba la cantidad y actividad de la proteína PHF19 y otras proteínas del complejo que forma parte, tanto en ratones como en humanos" dice Di Croce. Lo que no se conocía es que Phf19 controla la activación de las CMH para comenzar a especializarse. 

Según Pedro Vizán, co-primer autor del artículo, que ha recibido una ayuda de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) para la investigación, "el estudio de los procesos mediante los cuales las células madre regulan la información genética para producir células especializadas es esencial para entender cómo las células adquieren la pluripotencia y su capacidad de proliferación, características clave para formar un tumor". Ahora hemos visto que "la falta de Phf19 incrementa la probabilidad de sufrir desórdenes en la composición de la sangre. Por eso estamos estudiando su posible rol como precursor de tumores o si sería una diana como anticancerígeno". 

EN CATALÀ

Factors epigenètics: la clau per assegurar la producció de deu mil milions de cèl·lules sanguínies al dia sense errors 

Només una de cada dues mil cèl·lules del moll de l’òs són cèl·lules mare hematopoiètiques (CMH). Cada dia, aquestes fabriquen més de deu mil milions de cèl·lules i són la font de totes les cèl·lules de la sang. En un nou estudi publicat avui, els investigadors de el Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, mostren que el regulador epigenètic Phf19 és essencial per a la diferenciació de CMH i la seva absència genera desequilibris en el teixit sanguini equivalent al que passa naturalment amb l'envelliment. 

La sang és un teixit complex compost per diferents cèl·lules especialitzades (glòbuls blancs, glòbuls vermelles, plaquetes, etc) que realitza funcions essencials i variades que van des del transport d’oxígen i nutrients, al control de la temperatura del cos o al control del sistema immunitari. Totes les cèl·lules sanguínies es generen a partir de les CMH, unes cèl·lules precursores que s’emmagatzemen al moll de l’òs. 

Les malalties de la sang afecten a gran part de la població mundial. Una de cada quatre persones pateix anèmia, 17 de cada 100.000 homes pateixen hemofília i 2,5 de cada 100 tumors que es detecten al món són leucèmies. Totes aquestes anomalies són resultat d’un mal funcionament de les cèl·lules sanguínies o desequilibris en la composició de la sang.  

Mantenir l’equilibri en la composició de la sang és complicat, ja que no totes les cèl·lules del teixit tenen la mateixa durada. Els glòbuls blancs duren entre 5 i 20 dies, mentre que els glòbuls vermells duren 120 dies. Per a renovar cadascun d’aquests tipus cel·lulars o davant d’una amenaça (una ferida, hemorràgia, etc) les CMH, que normalment es mantenen inactives,  comencen a dividir-se i produeixen cèl·lules especialitzades per a mantenir l’equilibri del teixit sanguini. 

El procés de transició de les CMH a cèl·lules especialitzades està regulat per factors epigenètics, és a dir, proteïnes que determinen els gens que s’expressen en cada moment i teixit cel·lular. Per això, el grup d’investigadors del CRG liderat pel professor d’investigació ICREA Luciano Di Croce, ha estudiat el gen Phf19 que forma part d’un gran grup de reguladors epigenètics.  

“Les cèl·lules de la medul·la òssia estan en divisió constant i són molt sensibles a factors ambientals com podrien ser la radiació o la quimioteràpia”, explica Arantxa Gutiérrez co-primera autora de l’article. “Qualsevol canvi que afecti l’expressió gènica de les CMH, inclosos els factors epigenètics, pot tenir una gran repercussió en l’equilibri de la sang degut a la plasticitat d’aquestes cèl·lules”. 

En l’estudi que es publica avui a Science Advances, els investigadors del CRG descriuen el rol del regulador epigenètic Phf19 en el manteniment de les CMH. En aquest estudi, els investigadors han modificat genèticament ratolins per eliminar el gen Phf19 sense condicionar la vida de l’animal. En absència del gen, les regions del genoma que contenen els gens responsables de la diferenciació de les CMH estan més compactades, i no s’expressen. Com a conseqüència, les CMH es mantenen quiescents i la diferenciació a cèl·lules sanguínies especialitzades queda compromesa.  

Els investigadors han vist que aquesta situació no afecta la vida dels ratolins en certes condicions, però en situacions de risc com seria un transplantament o el propi envelliment, la dificultat de produir cèl·lules diferenciades compromet el bon funcionament del teixit. A llarg termini, els animals mancats de Phf19 acumulen desordres en la composició de la sang compatibles amb les primeres fases de la leucèmia. 

“La gran majoria dels estudis que s’han fet fins ara eliminaven totes les funcions bioquímiques del complex multiproteic del qual el Pfh19 forma part. Nosaltres hem fet una aproximació més subtil i hem eliminat un únic gen, cosa que ens ha permès descobrir una funció inesperada en la regulació de les CMH”, explica Luciano Di Croce, investigador principal de l’estudi. 

“Fins ara es coneixia que l’envelliment condicionava la quantitat i activitat de la proteïna PHF19 i altres proteïnes del complex que forma part, tant en ratolins com en humans” diu Di Croce. El que no es coneixia és que PHF19 controla l’activació de les CMH per a començar a especialitzar-se. 

Segons Pedro Vizán, co-primer autor de l’article, que ha rebut una ajuda a la recerca de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC),“l’estudi dels processos mitjançant els quals les cèl·lules mare regulen la informació genètica per a produir cèl·lules especialitzades és essencial per entendre com les cèl·lules adquireixen la pluripotència i la seva capacitat de proliferació, característiques clau per a formar un tumor”. Ara hem vist que “la manca de Phf19 incrementa la probabilitat de patir desordres en la composició de la sang. Per això estem estudiant el seu possible rol com a precursor de tumors o bé si seria una diana com a anticancerígen”.