Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) have received a BIST Ignite Grant to explore new ways of treating brain disorders using RNA technology. The award was announced today at the Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) Forum, an event held at La Pedrera in Barcelona.

Brain disorders such as Alzheimer's disease often involve problems with the blood vessels in the brain. The brain vasculature is lined with specialized cells known as brain endothelial cells (BEC). These cells normally help protect the brain by shielding it from toxins and other external factors, but also represent a major obstacle for testing new drugs for brain diseases because they stop medicines from passing through.

Promising emerging therapeutics to tackle brain disorders such as Alzheimer’s disease or brain tumours involve using messenger RNA molecules, which also served as the technological basis for some of the COVID-19 vaccines. mRNA molecules work by instructing cells to make specific proteins that can help treat diseases.

However, researchers lack strategies to specifically target BEC in the brain without affecting similar cells in other organs. The mRNA molecules are prone to be ‘scavenged’ by the vasculature of organs such as the liver and spleen, reducing the efficiency of the treatment and increasing the risk of ‘off-target’ side effects.

Dr. Daniel Gonzalez-Carter (IBEC) and Dr. Fátima Gebauer (CRG) aim to overcome this challenge by using microRNAs. These are tiny RNA molecules which bind to mRNA molecules, effectively controlling how cells make proteins. Importantly, microRNAs work differently in cells that are dividing quickly (like the endothelial cells in the liver and spleen) versus cells that are not dividing (like the BEC in the brain). The project will try to exploit this difference to ensure that designer mRNA therapeutics work mainly in the brain and not in other parts of the body.

“Our goal is to understand how microRNAs work differently in brain endothelial cells compared to endothelial cells in the liver and spleen. We can use this knowledge to design mRNA molecules that interact with microRNAs increasing their expression in brain cells while decreasing it in cells of other parts of the body. This could be a significant advancement in treating brain disorders where targeted drug delivery is needed,” explains Dr. Fátima Gebauer, co-coordinator of the Genome Biology research programme at the Centre for Genomic Regulation.

The researchers will first test how microRNAs and mRNAs work together to affect protein production in brain cells versus liver/spleen cells. Next, they will analyse the microRNAs present in the endothelial cells to find the best candidates for therapeutic targeting. Finally, they will design special mRNA molecules that have binding sites for the candidate microRNAs, tuning the molecules to allow protein production as required. 
 
“In essence, we aim to exploit the specialization of brain endothelial cells, which usually prevents efficient therapy delivery, to achieve expression of therapeutic proteins specifically in the brain. Therefore, we are turning the obstacle into an advantage. Achieving this goal will allow us to tailor an emerging therapeutic modality (i.e. mRNA therapeutics) to successfully tackle brain disorders, which are predicted to become more prevalent in the coming decades with the aging of the population,” says Dr. Daniel Gonzalez-Carter, Staff Member at the Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC).

The project is one of five Seed Grants awarded by BIST in this year’s Ignite Programme. The initiative, in its sixth edition this year, fosters new multidisciplinary collaborations to address important scientific and social challenges.

EN CASTELLANO

CRG e IBEC diseñarán nuevas terapias de ARN para trastornos cerebrales

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) han recibido uno de los premios BIST Ignite para explorar nuevas formas de tratar trastornos cerebrales utilizando tecnología de ARN. El proyecto se anunció ayer en un evento del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), el BIST Forum, celebrado en el auditorio de la Fundación Catalunya La Pedrera en Barcelona.

Los trastornos cerebrales como la enfermedad de Alzheimer a menudo implican problemas con los vasos sanguíneos del cerebro. El sistema vascular del cerebro está revestido por células especializadas conocidas como células endoteliales cerebrales (BEC). Estas células normalmente ayudan a proteger el cerebro de toxinas y otros factores externos, pero también representan un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos fármacos para enfermedades cerebrales porque impiden el paso de moléculas terapéuticas.

Una clase de terapia emergente prometedora para abordar los trastornos cerebrales como la enfermedad de Alzheimer o los tumores cerebrales implican el uso de moléculas de ARN mensajero, que también sirvieron de base tecnológica para algunas de las vacunas contra la COVID-19. Las moléculas de ARNm trabajan ordenando a las células que produzcan proteínas específicas que pueden ayudar a tratar enfermedades.

Sin embargo, carecemos de estrategias para atacar específicamente a BEC en el cerebro sin afectar a células similares en otros órganos. Las moléculas de ARNm son propensas a ser "neutralizadas" por el sistema vascular de órganos como el hígado y el bazo, lo que reduce la eficacia del tratamiento y aumenta el riesgo de efectos secundarios no deseados.

El Dr. Daniel González-Carter (IBEC) y la Dra. Fátima Gebauer (CRG) pretenden superar este desafío mediante el uso de microARN. Se trata de pequeñas moléculas de ARN que se unen a moléculas de ARNm, que controlan con eficacia cómo las células producen proteínas. Los microARN funcionan de manera diferente en células que se dividen rápidamente (como las células endoteliales del hígado y el bazo) que en células que no se dividen (como las BEC del cerebro). El proyecto intentará explotar esta diferencia para garantizar que las terapias de ARNm de diseño funcionen principalmente en el cerebro y no en otras partes del cuerpo.

“Nuestro objetivo es comprender cómo los microARN funcionan de manera diferente en las células endoteliales del cerebro en comparación con las células endoteliales del hígado y el bazo. Podemos utilizar este conocimiento para diseñar moléculas de ARNm que interactúen con microARN, aumentando su expresión en las células cerebrales y al mismo tiempo disminuyéndola en células de otras partes del cuerpo. Esto podría ser un avance significativo en el tratamiento de trastornos cerebrales donde se necesita la administración dirigida de fármacos”, explica la Dra. Fátima Gebauer, co-coordinadora del programa de investigación de Biología del Genoma del Centro de Regulación Genómica.

En primera instancia, el equipo probará cómo los microARN y los ARNm trabajan juntos para incidir en la producción de proteínas en las células del cerebro en comparación con las células del hígado y del bazo. A continuación, analizarán los microARN presentes en las células endoteliales para encontrar los mejores candidatos para la orientación terapéutica. Finalmente, diseñarán moléculas de ARNm especiales que tengan sitios de unión para los microARN candidatos, ajustando las moléculas para permitir la producción de proteínas según sea necesario.

“En esencia, nuestro objetivo es explotar la especialización de las células endoteliales del cerebro, que normalmente impide la administración eficaz de una terapia, para lograr la expresión de proteínas terapéuticas específicamente en el cerebro. Por tanto, estamos convirtiendo el obstáculo en una ventaja. Lograr este objetivo nos permitirá adaptar una modalidad terapéutica emergente (es decir, terapias de ARNm) para abordar con éxito los trastornos cerebrales, que se prevé que serán más prevalentes en las próximas décadas con el envejecimiento de la población”, afirma el Dr. Daniel González-Carter, investigador del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC).

El proyecto es una de las cinco ayudas semilla otorgadas por el BIST en el programa Ignite de este año. La iniciativa, en su sexta edición este año, fomenta nuevas colaboraciones multidisciplinares para abordar importantes retos científicos y sociales.

EN CATALÀ

CRG i IBEC dissenyaran noves teràpies d'ARN per a trastorns cerebrals

Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i de l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) han rebut un dels premis BIST Ignite per explorar noves formes de tractar trastorns cerebrals utilitzant tecnologia d'ARN. El projecte es va anunciar ahir en un esdeveniment del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), el BIST Forum, celebrat a l'auditori de la Fundació Catalunya La Pedrera a Barcelona.

Els trastorns cerebrals com la malaltia d'Alzheimer sovint impliquen problemes amb els vasos sanguinis del cervell. El sistema vascular del cervell està revestit per cèl·lules especialitzades conegudes com a cèl·lules endotelials cerebrals (BEC). Aquestes cèl·lules normalment ajuden a protegir el cervell de toxines i altres factors externs, però també representen un obstacle important per al desenvolupament de nous fàrmacs per a malalties cerebrals perquè impedeixen el pas de molècules terapèutiques.

Una classe de teràpia emergent prometedora per abordar els trastorns cerebrals com la malaltia d'Alzheimer o els tumors cerebrals impliquen l'ús de molècules d'ARN missatger, que també van servir de base tecnològica per a algunes de les vacunes contra la COVID-19. Les molècules d'ARNm treballen ordenant a les cèl·lules que produeixin proteïnes específiques que poden ajudar a tractar malalties.

No obstant això, ens manquen estratègies per atacar específicament BEC al cervell sense que això afecti cèl·lules similars en d’altres òrgans. Les molècules d'ARNm són propenses a ser "neutralitzades" pel sistema vascular d'òrgans com el fetge i la melsa, cosa que redueix l'eficàcia del tractament i augmenta el risc d'efectes secundaris no desitjats.

El Dr. Daniel González-Carter (IBEC) i la Dra. Fàtima Gebauer (CRG) pretenen superar aquest desafiament mitjançant l'ús de microARN. Es tracta de petites molècules d'ARN que s'uneixen a molècules d'ARNm, que controlen amb eficàcia com les cèl·lules produeixen proteïnes. Els microARN funcionen de manera diferent en cèl·lules que es divideixen ràpidament (com les cèl·lules endotelials del fetge i la melsa) que en cèl·lules que no es divideixen (com les BEC del cervell). El projecte intentarà explotar aquesta diferència per garantir que les teràpies d'ARNm de disseny funcionin principalment al cervell i no en altres parts del cos.

"El nostre objectiu és comprendre com els microARN funcionen de manera diferent en les cèl·lules endotelials del cervell en comparació amb les cèl·lules endotelials del fetge i la melsa. Podem utilitzar aquest coneixement per dissenyar molècules d'ARNm que interactuïn amb microARN, augmentant la seva expressió en les cèl·lules cerebrals i alhora disminuint-la en cèl·lules d'altres parts del cos. Això podria ser un avenç significatiu en el tractament de trastorns cerebrals on es necessita l'administració dirigida de fàrmacs", explica la Dra. Fàtima Gebauer, co-coordinadora del programa d'investigació de Biologia del Genoma del Centre de Regulació Genòmica.

En primera instància, l'equip provarà com els microARN i els ARNm treballen junts per incidir en la producció de proteïnes a les cèl·lules del cervell en comparació amb les cèl·lules del fetge i de la melsa. A continuació, analitzaran els microARN presents a les cèl·lules endotelials per trobar els millors candidats per a l'orientació terapèutica. Finalment, dissenyaran molècules d'ARNm especials que tinguin llocs d'unió per als microARN candidats, ajustant les molècules per permetre la producció de proteïnes segons sigui necessari.

"En essència, el nostre objectiu és explotar l'especialització de les cèl·lules endotelials del cervell, que normalment impedeix l'administració eficaç d'una teràpia, per aconseguir l'expressió de proteïnes terapèutiques específicament al cervell. Per tant, estem convertint l'obstacle en un avantatge. Aconseguir aquest objectiu ens permetrà adaptar una modalitat terapèutica emergent (és a dir, teràpies d'ARNm) per abordar amb èxit els trastorns cerebrals, que es preveu que tindran més prevalença en les properes dècades amb l'envelliment de la població", afirma el Dr. Daniel González-Carter, investigador de l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC).

El projecte és un dels cinc ajuts llavor atorgats pel BIST en el programa Ignite d'enguany. La iniciativa, en la seva sisena edició enguany, fomenta noves col·laboracions multidisciplinàries per abordar importants reptes científics i socials.