In a typical human lifetime, the cells in our bodies will divide countless trillions of times. Each division depends on a molecular machine called the mitotic spindle, cellular scaffolding at the molecular scale which helps separate our genetic material in opposite directions so that each new cell inherits the correct DNA.

Despite its importance, the essential ingredients required to build a stable, functional spindle have been a longstanding mystery. The knowledge could help explain when, where, why and how cell division goes wrong, a phenomenon closely linked to diseases like cancer. It could also help develop new materials developed using inspiration from nature.

A study published today in Proceedings of the National Academy of Sciences shows that just two specific proteins are required. Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona and the University of Cambridge found that kinesin-5 and dynein have evolved the perfect properties for the task.

“It’s remarkable how simple it is to form the basic shape of a spindle,” says ICREA Research Professor Thomas Surrey, senior coauthor of the paper and researcher at the Centre for Genomic Regulation. “Our study suggests you only need very few core components. All the other factors in the cell are like add-ons, refining or stabilising a basic system that already works. No extra frills required.”

The spindle is made of slender rods known as microtubules. Each of these are only about 25 nanometres wide, roughly 1/4,000th the thickness of a human hair. During division, each human cell builds and tears down the spindle in under an hour, while microtubules themselves are being created and destroyed in minutes. At any given moment in our bodies, millions of cells are performing this feat simultaneously.

‘Crosslinking’ proteins are another key ingredient. These molecules create a physical bridge between two microtubules, making each rod move or stay in specific positions. This helps give shape to the spindle, ensuring the machine is stable and properly aligned to separate chromosomes.

When the spindle has two clear poles – each in opposing directions – chromosomes are separated correctly and two new cells are born. When it has multiple poles, it can cause chromosome segregation errors that cause cell division to fail, which in turn can cause cancer or many other types of disease.

Using computer simulations, the researchers demonstrate that creating a stable, two-pole spindle is simpler than expected. By changing traits like the speed and binding strength of different proteins, the researchers could see what conditions produce stable two-poled structures in human cells. Kinesin-5 and dynein worked together to create the classic spindle shape which can then pull DNA apart.

The findings emerged from an open-source software platform called Cytosim, developed by Dr. Franҫois Nédélec, co-senior author of the study and researcher at the University of Cambridge. The computer model simulates the mechanical and chemical behaviour of microtubules and their associated proteins.

“It’s easier to explore many different protein designs and properties in simulations than in experiments. This allows us to understand, in quantitative terms, why these proteins have evolved to what they look like today,” says Dr. Wei-Xiang Chew, postdoctoral researcher at the CRG and first author of the study.

“Their synergy is critical so that chromosomes can be moved along two opposite directions toward the exact two poles of a healthy spindle, in contrast to multi-pole spindles that are a hallmark of cancer,” he adds.

The study can boost cancer research efforts and the study of other diseases caused by abnormal cell division. The computer models can help explain how to avoid multi-pole spindle formation. For example, it can be used to predict how certain mutations in DNA can change a motor’s speed or disrupt its spindle assembly.

Understanding the spindle’s core design can also help scientists rebuild simplified spindle versions in the lab, something Thomas Surrey’s lab at the CRG is already doing, with the potential to shine light on which drug targets matter most for tackling cancer and other diseases tied to abnormal cell division.

The research can also resonate beyond cell biology. The researchers compare the proteins working in cell division to the components of materials that can power themselves, also known as active matter, a field with industrial applications ranging from the design of nano-robots to self-assembling materials.

With traditional materials, things only move if you push them externally. But in active matter, individual building blocks each use up a little bit of energy on their own to sustain the continual internal motion which lets the system reorganise itself into patterns like spirals or vortices. In this case, the materials use ATP, the building block of life used to generate energy, to form the spindle and help cells divide.

“Active materials are responsive, adaptive and can also have the capacity to repair themselves. Spindles are self-repairing, adaptive, and out of thermodynamic equilibrium, exactly the qualities that fascinate material scientists. Borrowing nature’s trick could one day help build new smart materials that adjust and fix themselves without external input,” concludes Dr. Surrey.
 

EN CASTELLANO

La división celular sigue las reglas de la "materia activa"

En el transcurso de una vida humana típica, las células de nuestro cuerpo se dividen un número incontable de billones de veces. Cada división depende de una máquina molecular llamada huso mitótico, una estructura celular a escala molecular que ayuda a separar nuestro material genético en direcciones opuestas, de modo que cada célula nueva herede el ADN correcto.

A pesar de su importancia, los componentes esenciales para construir un huso estable y funcional han sido un misterio. Conocerlos podría ayudar a explicar cuándo, dónde, por qué y cómo falla la división celular, un fenómeno estrechamente vinculado a enfermedades como el cáncer. También podría contribuir al desarrollo de nuevos materiales inspirados en la naturaleza.

Un estudio publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences muestra que solo se requieren dos proteínas específicas. Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y de la Universidad de Cambridge han descubierto que la kinesina-5 y la dineína han evolucionado con las propiedades perfectas para esta tarea.

“Es extraordinario lo sencillo que resulta construir la forma básica de un huso”, afirma el Profesor de Investigación ICREA Thomas Surrey, coautor principal del artículo e investigador del CRG. “Nuestro estudio sugiere que se necesitan muy pocos componentes básicos. Todos los demás factores de la célula actúan como elementos adicionales, refinando o estabilizando un sistema básico que ya funciona. No se necesitan adornos extra”.

El huso está compuesto por unas varillas delgadas llamadas microtúbulos. Cada uno mide aproximadamente 25 nanómetros de ancho, alrededor de 1/4.000 del grosor de un cabello humano. Durante la división, cada célula humana construye y desarma el huso en menos de una hora, mientras que los propios microtúbulos se crean y destruyen en cuestión de minutos. En cualquier momento, millones de células realizan este proceso de manera simultánea en nuestros cuerpos.

Las proteínas “de entrecruzamiento” o reticulación son otro ingrediente clave. Estas moléculas crean un puente físico entre dos microtúbulos, haciendo que cada varilla se mueva o se mantenga en posiciones específicas. Esto contribuye a dar forma al huso y garantiza que la máquina sea estable y esté alineada correctamente para separar los cromosomas.

Cuando el huso tiene dos polos bien definidos, y cada uno en direcciones opuestas, los cromosomas se separan correctamente y nacen dos células nuevas. Cuando se forman múltiples polos, pueden producirse errores en la segregación cromosómica que provoquen el fracaso de la división celular, lo cual a su vez puede causar cáncer u otras muchas enfermedades.

Mediante simulaciones computacionales, el estudio demuestra que crear un huso estable con dos polos es más sencillo de lo que se creía. Al variar características como la velocidad y la fuerza de unión de diferentes proteínas, los autores del estudio observaron en qué condiciones se producen estructuras estables con dos polos en las células humanas. La Kinesina-5 y la dineína colaboraron para dar forma al clásico huso que luego puede separar el ADN.

Los hallazgos surgieron de una plataforma de software de código abierto llamada Cytosim, desarrollada por el Dr. Franҫois Nédélec, coautor principal del estudio y científico de la Universidad de Cambridge. El modelo computacional simula el comportamiento mecánico y químico de los microtúbulos y las proteínas asociadas.

“Es más fácil explorar múltiples diseños y propiedades de proteínas en simulaciones que en experimentos. Esto nos permite entender, en términos cuantitativos, por qué estas proteínas han evolucionado hasta su forma actual”, explica el Dr. Wei-Xiang Chew, investigador posdoctoral del CRG y primer autor del estudio.

“Su sinergia es fundamental para que los cromosomas puedan moverse en dos direcciones opuestas hacia los dos polos exactos de un huso saludable, a diferencia de los husos con múltiples polos, que son característicos del cáncer”, añade.

El estudio puede impulsar la investigación oncológica y el análisis de otras enfermedades causadas por divisiones celulares anómalas. Los modelos computacionales pueden ayudar a explicar cómo evitar la formación de husos con múltiples polos. Por ejemplo, pueden utilizarse para predecir de qué manera ciertas mutaciones en el ADN pueden alterar la velocidad de un motor o interrumpir la formación del huso.

Comprender el diseño básico del huso también puede ayudar a reconstruir versiones simplificadas del huso en el laboratorio, algo que el grupo de Thomas Surrey en el CRG ya está haciendo. Esto podría arrojar luz sobre qué dianas farmacológicas son más relevantes para abordar el cáncer y otras enfermedades relacionadas con divisiones celulares anómalas.

La investigación también puede tener repercusiones más allá de la biología celular. Los autores comparan las proteínas que intervienen en la división celular con los componentes de materiales que pueden autopropulsarse, también conocidos como materia activa, un campo con aplicaciones industriales que van desde el diseño de nano-robots hasta materiales autoensamblables.

En los materiales tradicionales, todo se mueve únicamente si se aplica una fuerza externa. Pero en la materia activa, los componentes individuales consumen pequeñas cantidades de energía por sí mismos para mantener un movimiento interno continuo, lo que permite que el sistema se reorganice formando patrones como las espirales o los vórtices. En este caso, los materiales utilizan el adenosintrifosfato (ATP), la molécula fundamental de la vida encargada de generar energía, para formar el huso y ayudar a las células a dividirse.

“Los materiales activos son sensibles, adaptables y también pueden tener la capacidad de autorrepararse. Los husos se autorreparan, se adaptan y se mantienen fuera del equilibrio termodinámico, cualidades que fascinan a los científicos de materiales. Imitar este truco de la naturaleza podría, algún día, ayudar a construir nuevos materiales inteligentes que se ajusten y se reparen a sí mismos sin intervención externa”, concluye el Dr. Surrey.
 

EN CATALÀ

La divisió cel·lular segueix les regles de la "matèria activa"

En el transcurs d'una vida humana típica, les cèl·lules del nostre cos es divideixen un nombre incomptable de bilions de vegades. Cada divisió depèn d'una màquina molecular anomenada fus mitòtic, una estructura cel·lular a escala molecular que ajuda a separar el nostre material genètic en direccions oposades, de manera que cada cèl·lula nova hereti l'ADN correcte.

Malgrat la seva importància, els components essencials per construir un fus estable i funcional han estat un misteri. Conèixer-los podria ajudar a explicar quan, on, per què i com falla la divisió cel·lular, un fenomen estretament vinculat a malalties com el càncer. També podria contribuir al desenvolupament de nous materials inspirats en la natura.

Un estudi publicat avui a Proceedings of the National Academy of Sciences mostra que només es requereixen dues proteïnes específiques. Un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona i de la Universitat de Cambridge han descobert que la kinesina-5 i la dineïna han evolucionat amb les propietats perfectes per a aquesta tasca.

"És extraordinari què senzill resulta construir la forma bàsica d'un fus", afirma el Professor de Recerca ICREA Thomas Surrey, coautor principal de l'article i investigador del CRG. "El nostre estudi suggereix que es necessiten molt pocs components bàsics. Tots els altres factors de la cèl·lula actuen com a elements addicionals, refinant o estabilitzant un sistema bàsic que ja funciona. No es necessiten ornaments extra".

El fus està compost per unes varetes primes anomenades microtúbuls. Cadascun d’ells fa aproximadament 25 nanòmetres d'ample, al voltant d'1/4.000 del gruix d'un cabell humà. Durant la divisió, cada cèl·lula humana construeix i desmunta el fus en menys d'una hora, mentre que els mateixos microtúbuls es creen i destrueixen en qüestió de minuts. En qualsevol moment, milions de cèl·lules realitzen aquest procés de manera simultània en els nostres cossos.

Les proteïnes "d'entrecreuament" o reticulació són un altre ingredient clau. Aquestes molècules creen un pont físic entre dos microtúbuls, fent que cada vareta es mogui o es mantingui en posicions específiques. Això contribueix a donar forma al fus i garanteix que la màquina sigui estable i estigui alineada correctament per separar els cromosomes.

Quan el fus té dos pols ben definits, cadascun en direccions oposades, els cromosomes se separen correctament i neixen dues cèl·lules noves. Quan es formen múltiples pols, poden produir-se errors en la segregació cromosòmica que provoquin el fracàs de la divisió cel·lular, la qual cosa també pot causar càncer o altres moltes malalties.

Mitjançant simulacions computacionals, l'estudi demostra que crear un fus estable amb dos pols és més senzill del que es creia. En variar característiques com la velocitat i la força d'unió de diferents proteïnes, els autors de l'estudi van observar en quines condicions es produeixen estructures estables amb dos pols en les cèl·lules humanes. La Kinesina-5 i la dineïna van col·laborar per donar forma al clàssic fus que després pot separar l'ADN.

Les troballes van sorgir d'una plataforma de programari de codi obert anomenada Cytosim, desenvolupada pel Dr. Franҫois Nédélec, coautor principal de l'estudi i científic de la Universitat de Cambridge. El model computacional simula el comportament mecànic i químic dels microtúbuls i les proteïnes associades.

"És més fàcil explorar múltiples dissenys i propietats de proteïnes en simulacions que en experiments. Això ens permet entendre, en termes quantitatius, per què aquestes proteïnes han evolucionat fins a la seva forma actual", explica el Dr. Wei-Xiang Chew, investigador postdoctoral del CRG i primer autor de l'estudi.

"La seva sinergia és fonamental perquè els cromosomes puguin moure's en dues direccions oposades cap als dos pols exactes d'un fus saludable, a diferència dels fusos amb múltiples pols, que són característics del càncer", afegeix.

L'estudi pot impulsar la investigació oncològica i l'anàlisi d'altres malalties causades per divisions cel·lulars anòmales. Els models computacionals poden ajudar a explicar com evitar la formació de fusos amb múltiples pols. Per exemple, poden utilitzar-se per predir de quina manera certes mutacions en l'ADN poden alterar la velocitat d'un motor o interrompre la formació del fus.

Comprendre el disseny bàsic del fus també pot ajudar a reconstruir versions simplificades del fus al laboratori, una cosa que el grup de Thomas Surrey al CRG ja està fent. Això podria esclarir quines dianes farmacològiques són més rellevants per a abordar el càncer i altres malalties relacionades amb divisions cel·lulars anòmales.

La investigació també pot tenir repercussions més enllà de la biologia cel·lular. Els autors comparen les proteïnes que intervenen en la divisió cel·lular amb els components de materials que es poden autopropulsar, també coneguts com a matèria activa, un camp amb aplicacions industrials que van des del disseny de nano-robots fins a materials autoacoblables.

En els materials tradicionals, tot es mou únicament si s'aplica una força externa. Però en la matèria activa, els components individuals consumeixen petites quantitats d'energia per si mateixos per mantenir un moviment intern continu, la qual cosa permet que el sistema es reorganitzi formant patrons com les espirals o els vòrtex. En aquest cas, els materials utilitzen l’adenosinatrifosfat (ATP), la molècula fonamental de la vida encarregada de generar energia, per formar el fus i ajudar les cèl·lules a dividir-se.

"Els materials actius són sensibles, adaptables i també poden tenir la capacitat d'autoreparar-se. Els fusos s'autoreparen, s'adapten i es mantenen fora de l'equilibri termodinàmic, qualitats que fascinen els científics de materials. Imitar aquest truc de la natura podria, algun dia, ajudar a construir nous materials intel·ligents que s'ajustin i es reparin ells mateixos sense intervenció externa", conclou el Dr. Surrey.