Bacteria modify their ribosomes when exposed to widely used antibiotics, according to research published today in Nature Communications. The subtle changes might be enough to alter the binding site of drug targets and constitute a possible new mechanism of antibiotic resistance.

Escherichia coli is a common bacterium which is often harmless but can cause serious infections. The researchers exposed E. coli to streptomycin and kasugamycin, two drugs which treat bacterial infections. Streptomycin has been a staple in treating tuberculosis and other infections since the 1940s, while kasugamycin is less known but crucial in agricultural settings to prevent bacterial diseases in crops.

Both antibiotics tamper with bacteria’s ability to make new proteins by specifically targeting their ribosomes. These molecular structures create proteins and are themselves made of proteins and ribosomal RNA. Ribosomal RNA is often modified with chemical tags that can alter the shape and function of the ribosome. Cells use these tags to fine tune protein production.

The study found that, in response to the antibiotics, E. coli begins to assemble new ribosomes that are slightly different from the ones produced under normal conditions. Depending on which antibiotic used, the new ribosomes lacked certain tags. The tags were specifically lost in the regions where antibiotics latch on to and halt protein production. The study found this made the bacteria more resistant to the drugs.

“We think the bacteria's ribosomes might be altering its structure just enough to prevent an antibiotic from binding effectively,” says Anna Delgado-Tejedor, first author of the study and PhD student at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona.

Bacteria are known to develop antibiotic resistance in different ways, including mutations in their DNA. Another common mechanism is their ability to actively pump and transport antibiotics out of the cell, reducing the concentration of the drug inside the cell to levels that are no longer harmful.

The study is evidence of an entirely new survival strategy. “E. coli is altering its molecular structures with remarkable precision and in real time. It’s a stealthy and subtle way of dodging drugs,” says Dr. Eva Novoa, corresponding author of the study and researcher at the CRG.

The researchers made the findings using advanced nanopore sequencing technology, which read RNA molecules directly. Previous techniques would process RNA molecules in such a way that it would remove the chemical modifications. “Our approach has allowed us to see the modifications as they are, in their natural context," says Dr. Novoa.

The study does not explore why or how the chemical modifications are lost in the first place. Further research could explore the underlying biology of the adaptive mechanism and uncover new ways to combat one of the biggest looming crises in global health. Global antimicrobial resistance has claimed at least one million lives each year since 1990 and is forecast to claim 39 million more lives between now and 2050.

“If we can delve deeper and understand why they are shedding these modifications, we can create new strategies that prevent bacteria from shedding them in the first place or make new drugs that more effectively bind to the altered ribosomes,” says Dr. Novoa.

EN CASTELLANO

Las bacterias modifican sus ribosomas para esquivar a los antibióticos

Las bacterias modifican sus ribosomas cuando se exponen a antibióticos de uso común, según un estudio publicado hoy en Nature Communications. Los cambios son sutiles y podrían ser suficientes para alterar el sitio de unión de los fármacos. Constituyen un posible nuevo mecanismo de resistencia a los antibióticos.

Escherichia coli es una bacteria común que a menudo es inofensiva, pero puede causar infecciones graves. El equipo de investigación expuso la bacteria E. coli a estreptomicina y kasugamicina, dos fármacos que tratan infecciones bacterianas. La estreptomicina ha sido un pilar en el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones desde la década de 1940, mientras que la kasugamicina es menos conocida pero crucial en entornos agrícolas para prevenir enfermedades bacterianas en los cultivos.

Ambos antibióticos alteran la capacidad de las bacterias para producir nuevas proteínas al dirigirse específicamente a sus ribosomas. Estas estructuras moleculares crean proteínas y están compuestas de proteínas y ARN ribosómico. El ARN ribosómico a menudo tiene modificaciones químicas que pueden alterar la forma y la función del ribosoma. Las células usan estas modificaciones para ajustar la producción de proteínas.

El estudio encontró que, en respuesta a los antibióticos, E. coli comienza a ensamblar nuevos ribosomas que son ligeramente diferentes alos producidos en condiciones normales. Dependiendo del antibiótico usado, los nuevos ribosomas carecen de ciertas modificaciones. Estas modificaciones se pierden específicamente en las regiones donde los antibióticos se unen y detienen la producción de proteínas. El estudio descubrió que esto provoca que las bacterias sean más resistentes a los fármacos.

"Creemos que los ribosomas de las bacterias podrían estar cambiando estructuralmente lo suficiente como para impedir que un antibiótico se una eficazmente", afirma Anna Delgado Tejedor, primera autora del estudio y estudiante de doctorado en el Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona.

Se sabe que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos de diferentes maneras, incluidas mutaciones en su ADN. Otro mecanismo común es su capacidad para bombear y transportar activamente los antibióticos fuera de la célula, reduciendo la concentración del fármaco en su interior a niveles que ya no son dañinos.

El estudio prueba una estrategia de supervivencia completamente nueva. "E. coli está alterando sus estructuras moleculares con notable precisión y en tiempo real. Es una forma sigilosa y sutil de esquivar a los fármacos", dice la Dra. Eva Novoa, autora principal del estudio, profesora de investigación ICREA e investigadora en el CRG.

Los hallazgos se realizaron utilizando tecnología avanzada de secuenciación por nanoporos, que lee las moléculas de ARN directamente. Las técnicas anteriores procesaban las moléculas de ARN de tal manera que eliminaban las modificaciones químicas. "Nuestro enfoque nos ha permitido ver las modificaciones tal como son, en su contexto natural", dice la Dra. Novoa.

El estudio no explora por qué o cómo se pierden las modificaciones químicas. Estudios futuros podrían profundizar en la biología subyacente de este mecanismo adaptativo y descubrir nuevas formas de combatir una de las mayores crisis inminentes en la salud global. La resistencia antimicrobiana global se ha cobrado al menos un millón de vidas cada año desde 1990 y se prevé que cause 39 millones de muertes más desde ahora hasta 2050.

"Si podemos profundizar y entender por qué se están perdiendo estas modificaciones, podemos crear nuevas estrategias que eviten que las bacterias las pierdan o desarrollar nuevos fármacos que se unan más eficazmente a los ribosomas alterados", concluye la Dra. Novoa.

EN CATALÀ

Els bacteris modifiquen els seus ribosomes per esquivar els antibiòtics

Els bacteris modifiquen els seus ribosomes quan s'exposen a antibiòtics d'ús comú, segons un estudi publicat avui a Nature Communications. Els canvis són subtils i podrien ser suficients per alterar el lloc d'unió dels fàrmacs. Constitueixen un possible nou mecanisme de resistència als antibiòtics.

Escherichia coli és un bacteri comú que sovint és inofensiu, però pot causar infeccions greus. L'equip d'investigació va exposar el bacteri E. coli a estreptomicina i kasugamicina, dos fàrmacs que tracten infeccions bacterianes. L'estreptomicina ha estat un pilar en el tractament de la tuberculosi i altres infeccions des de la dècada de 1940, mentre que la kasugamicina és menys coneguda però crucial en entorns agrícoles per prevenir malalties bacterianes en els cultius.

Ambdós antibiòtics alteren la capacitat dels bacteris per produir noves proteïnes en dirigir-se específicament als seus ribosomes. Aquestes estructures moleculars creen proteïnes i estan compostes de proteïnes i ARN ribosòmic. L'ARN ribosòmic sovint té modificacions químiques que poden alterar la forma i la funció del ribosoma. Les cèl·lules fan servir aquestes modificacions per ajustar la producció de proteïnes.

L'estudi va trobar que, en resposta als antibiòtics, E. coli comença a assemblar nous ribosomes que són lleugerament diferents als produïts en condicions normals. Depenent de l'antibiòtic usat, als nous ribosomes els manquen certes modificacions. Aquestes modificacions es perden específicament a les regions on els antibiòtics s'uneixen i aturen la producció de proteïnes. L'estudi va descobrir que això provoca que els bacteris siguin més resistents als fàrmacs.

"Creiem que els ribosomes dels bacteris podrien estar canviant estructuralment, tant com per impedir que un antibiòtic s'uneixi eficaçment", afirma Anna Delgado Tejedor, primera autora de l'estudi i estudiant de doctorat al Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona.

Se sap que els bacteris desenvolupen resistència als antibiòtics de diferents maneres, incloses mutacions en el seu ADN. Un altre mecanisme comú és la seva capacitat per bombar i transportar activament els antibiòtics fora de la cèl·lula, reduint la concentració del fàrmac al seu interior a nivells que ja no són perjudicials.

L'estudi prova una estratègia de supervivència completament nova. "E. coli està alterant les seves estructures moleculars amb notable precisió i en temps real. És una forma sigil·losa i subtil d'esquivar els fàrmacs", diu la Dra. Eva Novoa, autora de l’estudi, professora d’investigació ICREA i investigadora al CRG.

Les troballes es van realitzar utilitzant tecnologia avançada de seqüenciació per nanopors, que llegeix les molècules d'ARN directament. Les tècniques anteriors processaven les molècules d'ARN de tal manera que eliminaven les modificacions químiques. "El nostre enfocament ens ha permès veure les modificacions tal com són, en el seu context natural", diu la Dra. Novoa.

L'estudi no explora per què o com es perden les modificacions químiques. Estudis futurs podrien aprofundir en la biologia subjacent d'aquest mecanisme adaptatiu i descobrir noves formes de combatre una de les majors crisis imminents en la salut global. La resistència antimicrobiana global s'ha cobrat almenys un milió de vides cada any des del 1990 i es preveu que causi 39 milions de morts més des d’ara fins al  2050.

"Si podem aprofundir i entendre per què s'estan perdent aquestes modificacions, podem crear noves estratègies que evitin que els bacteris les perdin o desenvolupar nous fàrmacs que s'uneixin més eficaçment als ribosomes alterats", conclou la Dra. Novoa.