• A study of 11,000 cancer patients reveals 42 hereditary genes which predispose individuals to a higher number of mutations that correlate with a greater probability of developing cancer.
• The research may lead to new personalized prevention and/or early detection strategies that assess a patient’s hereditary risk of developing different types of cancer
• The study is the result of a collaboration between the Institute for Research in Biomedicine and the Centre for Genomic Regulation. It is published today in the journal Nature Communications.

Mutations occur in various tissues and organs of an individual. Somatic mutations occur in cells that will not give rise to offspring and are therefore not passed on to subsequent generations. Caused by a large number of factors such as age and smoking, somatic mutations are the main cause of cancer and also play a role in other diseases.

A study led by ICREA researchers Dr. Fran Supek at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) and Dr. Ben Lehner at the Center for Genomic Regulation (CRG) has identified hereditary genetic traits that predispose individuals to the appearance of specific types of somatic mutations in their tissues. People with higher mutation rates in an organ are more likely to accrue mutations in key cancer genes which may increase the risk of tumour formation.

Researchers have previously described the hereditary mechanisms that predispose individuals to cancer, though many tumors do not have a clear genetic explanation. It is conceivable that cancer risk might result from changes in the spectrum of different types of somatic mutations, a common cause of cancer. 

"In this comprehensive study we checked whether different types of changes to DNA observed in tumors were associated with inherited variants in many different genes. We developed a methodology that has allowed us to identify 42 genes, related to 15 different cellular mechanisms, that affect the risk of different types of somatic mutations. This might help explain risks of cancer predisposition” explains Dr. Mischan Vali Pour, who lead the study whilst a doctoral student in the laboratories of Dr. Lehner and Dr. Supek.  

“While a few examples of genes responsible for changing patterns of somatic mutations were known before, such as the BRCA genes that predispose to breast and ovarian cancer, and the Lynch syndrome genes that predispose to colon cancer, we now find many other genes that can similarly affect somatic mutation accumulation.” says Dr. Fran Supek, Head of the Genome Data Science Laboratory at IRB Barcelona.

Future work based on this study may help assess the hereditary risk of a patient developing a specific type of cancer and, therefore, to personalise their prevention program and/or detect the disease in its early stages. Additionally, cancer treatments might be able to be personalized via somatic mutational signatures, as shown by another recent study from the IRB Barcelona.

Most of the mechanisms involved in the generation of mutations are related to defects in the repair of damaged DNA. This results in a phenomenon known as genomic instability, reducing the time needed for the appearance of the 2 to 10 mutations in cancer driver genes that are typically necessary for the development of a tumor.

Also, each of the identified mechanisms bring about different types of mutations, or in different areas of the genome, and can, therefore, be related to cancer arising in particular organs.

To make these predictions, the researchers developed a methodology based on statistical genomics and a machine learning model -- the so-called "autoencoder" neural network -- that can find patterns in complex data. The study analysed 11,000 genome sequences from cancer patients of European ancestry.

One of the limitations of the study is the great variability of heritable factors related to somatic mutations and the relatively low prevalence of each of these factors individually. The number of genome sequences available limits the ability to spot links between genes and mutations. Access to more genomic data from cancer patients of non-European ancestries could lead to further findings.

“As more genetic data become available, additional genetic predisposing factors for cancer mutagenesis are likely to be found. The 'rare' genetic variants that we considered here, while each of them is present in only a few individuals, are collectively quite important in shaping cancer genomes and possibly cancer risk,” concludes Dr. Ben Lehner, Head of the Genetic Systems Laboratory and Coordinator of the Systems Biology Programme at the CRG.

This work received funding from the Spanish Ministry of Science and Innovation, the European Research Council (ERC), the Horizon2020 European programme, the Bettencourt Schueller Foundation, the AXA Research Fund, the Agency for Management of University and Research funds (Government of Catalonia), the EMBO YIP programme, the Severo Ochoa Center of Excellence Award, and CERCA Programme (Government of Catalonia).
 

EN CASTELLANO

Descubiertos factores hereditarios que aumentan la probabilidad de desarrollar mutaciones que conducen al cáncer

• Un estudio llevado a cabo con 11.000 pacientes de cáncer revela 42 genes hereditarios que predisponen a los individuos a un mayor número de mutaciones que se correlacionan con una mayor probabilidad de desarrollar cáncer.
• La investigación podría conducir a la creación de nuevas estrategias personalizadas de prevención y/o detección precoz en las que se evalúe el riesgo hereditario de un paciente de desarrollar diferentes tipos de cáncer.
• El estudio, fruto de la colaboración entre el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG), se publica hoy en la revista Nature Communications.

En un individuo, las mutaciones se producen en varios de sus tejidos y órganos. Las denominadas “mutaciones somáticas” se producen en aquellas células que no tienen descendencia y que, por tanto, no son transmitidas a las generaciones siguientes.

Estas mutaciones son consecuencia de un gran número de factores, como por ejemplo la edad y el tabaquismo. Constituyen la principal causa del cáncer y también intervienen en otras enfermedades.

Un estudio liderado por los investigadores ICREA Dr. Fran Supek del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y Dr. Ben Lehner del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha revelado los rasgos genéticos hereditarios que predisponen a los individuos a la aparición de determinados tipos de mutaciones somáticas en sus tejidos.

Las personas con mayores tasas de mutación en un órgano son más propensas a acumular mutaciones en genes cancerígenos esenciales que pueden aumentar el riesgo de formación de tumores.

En estudios anteriores, los investigadores desbribieron los mecanismos hereditarios que predisponen a los individuos al cáncer, a pesar de que muchos tumores no tienen una explicación genética clara. Es concebible considerar que el riesgo de cáncer sea el resultado de cambios en el espectro de los diferentes tipos de mutaciones somáticas, una causa común de cáncer. 

"En este estudio exhaustivo comprobamos si los diferentes tipos de cambios en el ADN observados en los tumores estaban asociados a variantes heredadas en muchos genes diferentes. Desarrollamos una metodología que nos ha permitido identificar 42 genes que están relacionados con 15 mecanismos celulares diferentes y que afectan al riesgo de distintos tipos de mutaciones somáticas. Esto podría ayudar a explicar los riesgos de predisposición al cáncer", explica el Dr. Mischan Vali Pour, que dirigió el estudio mientras era estudiante de doctorado en los laboratorios del Dr. Lehner y del Dr. Supek. 

"Aunque antes se conocían algunos ejemplos de genes responsables de cambiar los patrones de mutaciones somáticas (como los genes BRCA, que predisponen al cáncer de mama y de ovario, y los genes del síndrome de Lynch, que predisponen al cáncer de colon), ahora encontramos muchos otros genes que pueden afectar de forma similar a la acumulación de mutaciones somáticas", explica el Dr. Fran Supek, jefe del Laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona.

Futuros trabajos basados en este estudio podrían contribuir a evaluar el riesgo hereditario de que un paciente desarrolle un tipo específico de cáncer y, por tanto, a personalizar su programa de prevención y/o a detectar la enfermedad en sus primeras fases. Además, los tratamientos para el cáncer podrían personalizarse a través de las firmas mutacionales somáticas, como ha demostrado otro estudio reciente del IRB Barcelona.

La mayoría de los mecanismos implicados en la generación de mutaciones están relacionados con defectos en la reparación del ADN dañado. Esto da lugar a un fenómeno conocido como “inestabilidad genómica”, que reduce el tiempo necesario para la aparición de las 2 a 10 mutaciones en los genes impulsores del cáncer que suelen ser necesarias para el desarrollo de un tumor.

Además, cada uno de los mecanismos identificados provoca diferentes tipos de mutaciones o lo hace en diferentes áreas del genoma y puede, por tanto, estar relacionado con el cáncer que surge en órganos concretos.

Para realizar estas predicciones, los investigadores desarrollaron una metodología basada en la genómica estadística y en un modelo de aprendizaje automático -la llamada red neuronal "Autoencoder"- con capacidad para encontrar patrones en datos complejos. En el estudio se analizaron 11.000 secuencias del genoma de pacientes de cáncer de ascendencia europea.

Una de las limitaciones del estudio es la gran variabilidad de los factores hereditarios relacionados con las mutaciones somáticas y la relativamente baja prevalencia de cada uno de estos factores por separado. El número de secuencias genómicas disponibles limita la capacidad de detectar vínculos entre genes y mutaciones. El acceso a un mayor número de datos genómicos de pacientes de cáncer de ascendencia no europea podría conducir a nuevos hallazgos.

"A medida que se disponga de más datos genéticos, es probable que se encuentren otros factores genéticos que predispongan a la mutagénesis del cáncer. En lo que respecta a las variantes genéticas “raras” que hemos considerado aquí, a pesar de que cada una de ellas está presente en solo unos pocos individuos, son, en conjunto, bastante importantes en la configuración de los genomas del cáncer y posiblemente en el riesgo de cáncer", concluye el Dr. Ben Lehner, jefe del laboratorio de Genetic Systems y coordinador del programa de Systems Biology del CRG.

Este trabajo ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, del Consejo Europeo de Investigación (European Research Council, ERC), del programa europeo Horizon 2020, de la Fundación Bettencourt Schueller, del Fondo de Investigación AXA, de la Agencia de Gestión de Fondos Universitarios y de Investigación (AGAUR, Generalitat de Cataluña), del programa YIP de la EMBO, del Premio Centro de Excelencia Severo Ochoa y del Programa CERCA (Generalitat de Cataluña).
 

EN CATALÀ

Descoberts factors hereditaris que augmenten la probabilitat de desenvolupar mutacions que condueixen al càncer

• Un estudi dut a terme amb 11.000 pacients de càncer revela 42 gens hereditaris que predisposen els individus a un nombre més gran de mutacions que es correlacionen amb probabilitat més gran de desenvolupar càncer.
• La investigació podria conduir a la creació de noves estratègies personalitzades de prevenció i/o detecció precoç en què s'avaluï el risc hereditari d'un pacient de desenvolupar diferents tipus de càncer.
• L'estudi, fruit de la col·laboració entre l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el Centre de Regulació Genòmica (CRG), es publica avui a la revista Nature Communications.

En un individu, les mutacions es produeixen en diversos dels seus teixits i òrgans. Les anomenades “mutacions somàtiques” es produeixen en aquelles cèl·lules que no tenen descendència i que, per tant, no són transmeses a les generacions següents.

Aquestes mutacions són conseqüència d'un gran nombre de factors, com ara l'edat i el tabaquisme. Constitueixen la principal causa del càncer i també intervenen en altres malalties.

Un estudi liderat pels investigadors ICREA Dr. Fran Supek de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i Dr. Ben Lehner del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha revelat els trets genètics hereditaris que predisposen els individus a l'aparició de determinats tipus de mutacions somàtiques en els seus teixits.

Les persones amb més taxes de mutació en un òrgan són més propenses a acumular mutacions en gens cancerígens essencials que poden augmentar el risc de formació de tumors.

En estudis anteriors, els investigadors van descobrir els mecanismes hereditaris que predisposen els individus al càncer, malgrat que molts tumors no tenen una explicació genètica clara. És concebible considerar que el risc de càncer sigui el resultat de canvis a l'espectre dels diferents tipus de mutacions somàtiques, una causa comuna de càncer. 

"En aquest estudi exhaustiu comprovem si els diferents tipus de canvis en l'ADN observats en els tumors estaven associats a variants heretades en molts gens diferents. Vam desenvolupar una metodologia que ens ha permès identificar 42 gens que estan relacionats amb 15 mecanismes cel·lulars diferents i que afecten al risc de diferents tipus de mutacions somàtiques. Això podria ser d’utilitat per explicar els riscos de predisposició al càncer”, explica el Dr. Mischan Vali Pour, que va dirigir l'estudi mentre era estudiant de doctorat en els laboratoris del Dr. Lehner i del Dr. Supek. 

"Tot i que abans es coneixien alguns exemples de gens responsables de canviar els patrons de mutacions somàtiques (com els gens BRCA, que predisposen el càncer de mama i d'ovari, i els gens de la síndrome de Lynch, que predisposen el càncer de còlon), ara trobem molts altres gens que poden afectar de manera similar l'acumulació de mutacions somàtiques”, explica el Dr. Fran Supek, cap del Laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona.

Futurs treballs basats en aquest estudi podrien contribuir a avaluar el risc hereditari que un pacient desenvolupi un tipus específic de càncer i, per tant, a personalitzar el seu programa de prevenció i/o detectar la malaltia en les primeres fases. A més, els tractaments per al càncer es podrien personalitzar a través de les firmes mutacionals somàtiques, com ha demostrat un altre estudi recent de l'IRB Barcelona.

La majoria dels mecanismes que estan implicats en la generació de mutacions estan relacionats amb defectes en la reparació de l'ADN danyat. Això dona lloc a un fenomen conegut com a “inestabilitat genòmica”, que redueix el temps necessari per a l'aparició de les 2 a 10 mutacions en els gens impulsors del càncer que solen ser necessàries per al desenvolupament d'un tumor.

A més, cadascun dels mecanismes identificats provoca diferents tipus de mutacions o ho fa en diferents àrees del genoma i pot, per tant, estar relacionat amb el càncer que sorgeix en òrgans concrets.

Per dur a terme aquestes prediccions, els investigadors van desenvolupar una metodologia basada en la genòmica estadística i en un model d'aprenentatge automàtic -l'anomenada xarxa neuronal "Autoencoder"- amb capacitat per trobar patrons en dades complexes. A l'estudi es van analitzar 11.000 seqüències del genoma de pacients de càncer d'ascendència europea.

Una de les limitacions de l’estudi és la gran variabilitat dels factors hereditaris relacionats amb les mutacions somàtiques i la relativament baixa prevalença de cadascun d'aquests factors per separat. El nombre de seqüències genòmiques disponibles limita la capacitat de detectar vincles entre gens i mutacions. L'accés a un nombre més gran de dades genòmiques de pacients de càncer d'ascendència no-europea podria conduir a noves troballes.

"A mesura que es disposi de més dades genètiques, és probable que es trobin altres factors genètics que predisposin a la mutagènesi del càncer. Pel que fa a les variants genètiques “rares” que hem considerat aquí, tot i que cadascuna de elles està present en només uns quants individus, són, en conjunt, força importants en la configuració dels genomes del càncer i possiblement en el risc de càncer”, conclou el Dr. Ben Lehner, cap del laboratori de Genetic Systems i coordinador del programa de Systems Biology del CRG.

Aquest treball ha rebut finançament del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, del Consell Europeu de Recerca (European Research Council, ERC), del programa europeu Horizon 2020, de la Fundació Bettencourt Schueller, del Fons de Recerca AXA, de l'Agència de Gestió de Fons Universitaris i de Recerca (AGAUR, Generalitat de Catalunya), del programa YIP de l'EMBO, del Premi Centre d'Excel·lència Severo Ochoa i del Programa CERCA (Generalitat de Catalunya).