EN ESPAÑOL - EN CATALÀ

New research reveals how healthy cells in our bodies produce mucins – the main component of mucous, which protects our intestine and airway from pathogens, toxins and allergens. Scientists have already linked defects in mucins secretion to airway and colonic diseases, such as asthma or ulcerative colitis. These new processes discovered by the scientists at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona in collaboration with researchers at the Pompeu Fabra University, reveal how cells control quantities of mucin released and could become a new avenue to treat several mucin-related diseases.

Cells produce mucins at a constant rate, and when exposed to an allergen or pathogen, they produce more mucin in a rapid burst. Both the constant and rapid mucin secretion is controlled by calcium. CRG researchers Gerard Cantero-Recasens and Vivek Malhotra wanted to understand how normal cells secrete mucins in the right quantity and quality, so they can design procedures to correct mucin secretion defects in diseases where either too much or too little mucin is produced, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Crohn’s disease and colorectal cancer.

Their data published in the journals eLife and Journal of Biological Chemistry, reveal two proteins called TRPM4 and NCX that work together to control mucin secretion both in healthy cells, and in cells derived from patients with cystic fibrosis. They have also identified a third protein called KChIP3 that senses calcium levels within healthy cells to release mucins, which is crucial to maintain the correct thickness of the mucous layer in the colon. This means cells possess means to control how much mucin they produce depending on the cellular needs. They can produce large amounts if an allergen or pathogen is present, or release it constantly to preserve the mucous layer.

“First, we carried out a genome wide screen which identified 25 proteins involved in mucin secretion in colon cancer cells,” explains postdoctoral researcher Cantero-Recasens. “We discovered that a group of these proteins reside on the surface of the cells to control calcium entry, which in turn controls rapid release of mucins. The team has also discovered a calcium sensor, KChIP3, inside cells that controls baseline mucin secretion, which is crucial to maintain the correct thickness of the mucous layer. If this intracellular calcium sensor is lost, it causes massive release of mucin from colonic cancer cells.”

He continues: “We were surprised by this finding - we didn’t expect that cells use different sources of calcium – from internal and external sources - to control mucin secretion. We also didn’t expect to find that the KChIP3 sensor controlling baseline (basal) mucin secretion does it by acting like a ‘brake’ to prevent mucin release. Mice without the KChIP3 gene have a much thicker mucous layer in the colon. This means KChIP3 could be a new target for drugs to control diseases with higher or lower levels of mucins.”

And by studying different cell types, the team discovered the process cells use to control stimulated mucin secretion is the same in both the colon and the airways. “This is an exciting finding because it means targeting the molecules involved in mucin secretion process can be used to treat airway diseases such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), as well as the colon associated pathologies,” explains Dr Cantero-Recasens.

ICREA research professor at the CRG, Vivek Malhotra and his group are now working with researchers at the Hospital Del Mar and IMIM to further test whether mucins and proteins involved in mucin secretion are genetically altered in patients with diseases of the airway and colon. They are also working to find chemical means to target functions controlled by proteins in mucin secretion pathway. Together, the genetic and chemical procedures to control mucin secretion could reveal new ways to detect and control progression of asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), irritable bowel disease and colorectal cancers.

Funding information:
Research leading to these results has been supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, through the Programmes Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013–2017 (SEV-2012-0208) and Maria de Maeztu Units of Excellence in R&D (MDM-2015-0502), Grant FPDI-2013-16916 (to Gerard Cantero-Recasens), and grant SAF2015-69762R (to M. A. Valverde).

Reference articles:

• Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Valverde, M. A., Naranjo, J. R., Brouwers, N., and Malhotra, V. (2018) KChIP3 coupled to Ca2+ oscillations exerts a tonic brake on baseline mucin release in the colon. Elife. 10.7554/eLife.39729
• Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Brouwers, N., Mitrovic, S., Valverde, M. A., and Malhotra, V. (2018) Sodium channel TRPM4 and sodium/calcium exchangers (NCX) cooperate in the control of Ca2+-induced mucin secretion from goblet cells. J. Biol. Chem. 10.1074/jbc.RA117.000848

For further information and interviews, please, contact: Laia Cendros Olle, press officer, Centre for Genomic Regulation (CRG) - Tel. +34 933160237.

EN ESPAÑOL

Científicos identifican las proteínas que controlan la producción mucosa y obtienen nuevas pistas para el tratamiento de enfermedades en vías respiratorias y en el colon

Investigaciones recientes revelan como las células de nuestro cuerpo producen mucinas - el principal componente del moco -, que protege nuestro intestino y las vías respiratorias de los patógenos, toxinas y alérgenos. La ciencia ya ha relacionado los defectos en la secreción de mucinas con enfermedades en las vías respiratorias y el colon, como el asma o la colitis ulcerosa. Ahora, científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) en colaboración con investigadores de la Universidad Pompeu Fabra, revelan cómo las células controlan la cantidad de mucinas que secretan. Un hallazgo que podría resultar una nueva vía para tratar diversas enfermedades relacionadas con las mucinas.

Las células producen mucinas a un ritmo constante y, cuando se encuentran expuestas a un alérgeno o patógeno, producen rápidamente gran cantidad de mucinas. La secreción de mucinas en ambos casos, rápido y lento, está controlada por el calcio. Los investigadores del CRG Gerard Cantero-Recasens y Vivek Malhotra se preguntaban cómo las células normales secretan la cantidad y calidad adecuadas de mucinas. Su  objetivo final era poder diseñar procedimientos para corregir defectos en la secreción de estas mucinas en enfermedades donde se producen pocas o demasiadas, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad de Crohn o el cáncer colorrectal.

Sus datos publicados recientemente en las revistas revistes eLife y Journal of Biological Chemistry, revelan dos proteínas llamadas TRPM4 y NCX que trabajan juntas para controlar la secreción de mucinas tanto en células sanas como en células derivadas de pacientes con fibrosis quística. Los investigadores también han identificado una tercera proteína llamada KChIP3 que capta los niveles de calcio en las células sanas para liberar mucinas, algo crucial para mantener la densidad y el grosor de moco necesarios en el colon. Esto significa que las células tienen medios para controlar cuánta mucina producen en función de sus necesidades. Así, pueden producir grandes cantidades de moco cuando hay presencia de alérgenos o patógenos, o bien liberar la medida justa y de forma constante sólo para preservar la capa mucosa.

"Primero, hicimos un cribado genómico e identificamos 25 proteínas implicadas en la secreción de mucinas en células de cáncer de colon," explica el investigador postdoctoral Gerard Cantero-Recasens. "Descubrimos que un grupo de estas proteínas se encuentra en la superficie de las células para controlar la entrada de calcio, que a su vez, controla la liberación rápida de mucinas. También identificamos un sensor de calcio dentro de las células, la proteína KChIP3, que controla la secreción basal de mucinas, que es crucial para mantener la capa óptima de mucinas en las mucosas. Si este sensor interno no funciona correctamente, las células de cáncer de colon liberan mucinas masivamente. "

Y añade: "Nos sorprendió este descubrimiento. No esperábamos que las células utilizaran diferentes fuentes de calcio - en el interior y en el exterior de la célula - para controlar la secreción de mucinas". Otro apunte sorprendente es cómo funciona el sensor que controla la secreción basal de mucinas. “Actúa como un freno, evitando la liberación de mucinas. En el estudio con ratones sin el sensor KChIP3 tenían una capa más densa de mucosa en el colon. Esta proteína podría ser una nueva diana terapéutica para posibles tratamientos en enfermedades con niveles más altos o más bajos de mucinas", concluye.

Estudiando diferentes tipos de células, el equipo descubrió que el proceso que las células utilizan para controlar la secreción de mucinas en respuesta a un estímulo, es el mismo en las vías respiratorias y en el colon. "Este es un descubrimiento muy emocionante porque significa que abordando una misma molécula implicada en la secreción de mucinas podríamos tratar enfermedades respiratorias como el asma o la EPOC así como patologías asociadas al colon", explica el investigador.

En este sentido, el equipo liderado por el profesor de investigación ICREA en el CRG Vivek Malhotra, colabora con investigadores del Hospital Del Mar y el IMIM para identificar si las mucinas y las proteínas implicadas en la secreción de mucinas tienen alguna alteración a nivel genético en pacientes con enfermedades en vías respiratorias y colon. También están trabajando para encontrar elementos químicos que puedan ir dirigidos a controlar estas vías de secreción de mucinas. Ambas aproximaciones, la genética y la química, podrían convertirse en nuevas vías para detectar y controlar la progresión del asma, la EPOC, el síndrome del intestino irritable o el cáncer colorrectal.

Información sobre financiación: Esta investigación ha contado con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad mediante los programas Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013–2017 (SEV-2012-0208) y Unidad de Excelencia Maria de Maeztu Units (MDM-2015-0502), y las ayudas FPDI-2013-16916 (para Gerard Cantero-Recasens), y SAF2015-69762R (a M. A. Valverde).

Artículos de referencia:

• Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Valverde, M. A., Naranjo, J. R., Brouwers, N., and Malhotra, V. (2018) KChIP3 coupled to Ca2+ oscillations exerts a tonic brake on baseline mucin release in the colon. Elife. 10.7554/eLife.39729
• Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Brouwers, N., Mitrovic, S., Valverde, M. A., and Malhotra, V. (2018) Sodium channel TRPM4 and sodium/calcium exchangers (NCX) cooperate in the control of Ca2+-induced mucin secretion from goblet cells. J. Biol. Chem. 10.1074/jbc.RA117.000848

Para más información  y entrevistas: Laia Cendrós Ollé, responsable de prensa, Centro de Regulación Genómica (CRG) - Tel. +34 933160237.

EN CATALÀ

NOTA DE PREMSA

Barcelona, 30 de gener de 2019

Científics identifiquen les proteïnes que controlen la producció mucosa i obtenen noves pistes per al tractament de malalties en vies respiratòries i al còlon

Investigacions recents revelen com les cèl·lules del nostre cos produeixen mucines – el principal component del moc -, que protegeix el nostre intestí i les vies respiratòries dels patògens, toxines i al·lèrgens. La ciència ja ha relacionat els defectes en la secreció de mucines amb malalties en les vies respiratòries i al còlon, com ara l’asma, o la colitis ulcerosa. Ara, científics del Centre de Regulació Genòmica (CRG) en col·laboració amb investigadors de la Universitat Pompeu Fabra, revelen com les cèl·lules controlen la quantitat de mucines que secreten. Una troballa que podria resultar una nova via per a tractar diverses malalties relacionades amb les mucines.

Les cèl·lules produeixen mucines a un ritme constant i, quan es troben exposades a un al·lergen o patogen, produeixen ràpidament més mucines de cop.   La secreció de mucines en tots dos casos, ràpid i lent, està controlada pel calci. Els investigadors del CRG Gerard Cantero-Recasens i Vivek Malhotra es preguntaven com les cèl·lules normals secreten la quantitat i qualitat adequades de mucines. El seu objectiu final era poder dissenyar procediments per tal de corregir defectes en la secreció d’aquestes mucines en malalties on se’n produeixen massa o massa poques, com ara l’asma, la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), la malaltia de Crohn o el càncer colorectal.

Les seves dades publicades recentment en les revistes eLife i Journal of Biological Chemistry, revelen dues proteïnes anomenades TRPM4 i NCX que treballen plegades per controlar la secreció de mucines tant en cèl·lules sanes com en cèl·lules derivades de pacients amb fibrosi quística. Els investigadors també han identificat una tercera proteïna anomenada KChIP3 que capta els nivells de calci en les cèl·lules sanes per alliberar mucines, quelcom crucial per mantenir la densitat i el gruix de moc necessaris en el còlon.  Això significa que les cèl·lules tenen mitjans per controlar quanta mucina produeixen en funció de les seves necessitats. Així, poden produir grans quantitats de moc quan hi ha presència d’al·lèrgens o patògens o bé alliberar-ne la mida justa i de forma constant només per preservar la capa mucosa.

“Primer, vam fer un cribratge genòmic i vam identificar 25 proteïnes implicades en la secreció de mucines en cèl·lules de càncer de còlon,” explica l’investigador post doctoral Gerard Cantero-Recasens. “Vam descobrir que un grup d’aquestes proteïnes es troba a la superfície de les cèl·lules per controlar l’entrada de calci, que al seu torn, controla l’alliberament ràpid de mucines. També vam identificar un sensor de calci dins les cèl·lules, la proteïna KChIP3, que controla la secreció basal de mucines, que és crucial per mantenir la capa òptima de mucines en les mucoses. Si aquest sensor intern no funciona correctament, les cèl·lules de càncer de còlon alliberen mucines massivament.”

I afegeix: “Ens va sorprendre aquest descobriment. No esperàvem que les cèl·lules utilitzessin diferents fonts de calci – a l’interior i a l’exterior de la cèl·lula – per controlar la secreció de mucines”. Un altre apunt sorprenent és com funciona el sensor que controla la secreció basal de mucines. “Actua com un fre, evitant l’alliberament de mucines. En l’estudi amb ratolins sense el sensor KChIP3 tenien una capa més densa de mucosa al còlon. Aquesta proteïna podria ser una nova diana terapèutica per a possibles tractaments en malalties amb nivells més alts o més baixos de mucines”, conclou.

Estudiant diferents tipus de cèl·lules, l’equip va descobrir que el procés que les cèl·lules utilitzen per controlar la secreció de mucines en resposta a un estímul és el mateix en les vies respiratòries i en el còlon. “Aquest és un descobriment molt emocionant perquè significa que abordant una mateixa molècula implicada en la secreció de mucines podríem tractar malalties respiratòries com l’asma o l’MPOC així com patologies associades al còlon”, explica l’investigador.

En aquest sentit, l’equip liderat pel professor d’investigació ICREA al CRG Vivek Malhotra, col·labora amb investigadors de l’Hospital Del Mar i l’IMIM per identificar si les mucines i les proteïnes implicades en la secreció de mucines tenen alguna alteració a nivell genètic en pacients amb malalties en vies respiratòries i còlon. També estan treballant per trobar elements químics que puguin anar adreçats a controlar aquestes vies de secreció de mucines. Totes dues aproximacions, la genètica i la química, podrien esdevenir noves vies per detectar i controlar la progressió de l’asma, l’MPOC, la síndrome de l’intestí irritable o el càncer colorectal.

Informació sobre finançament: Aquesta recerca ha comptat amb el suport del Ministerio de Economía y Competitividad mitjançant els programes Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013–2017 (SEV-2012-0208) i Unidad de Excelencia Maria de Maeztu Units (MDM-2015-0502), els ajuts FPDI-2013-16916 (a en Gerard Cantero-Recasens), i SAF2015-69762R (a M. A. Valverde).

Articles de referència:

• Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Valverde, M. A., Naranjo, J. R., Brouwers, N., and Malhotra, V. (2018) KChIP3 coupled to Ca2+ oscillations exerts a tonic brake on baseline mucin release in the colon. Elife. 10.7554/eLife.39729
• Cantero-Recasens, G., Butnaru, C. M., Brouwers, N., Mitrovic, S., Valverde, M. A., and Malhotra, V. (2018) Sodium channel TRPM4 and sodium/calcium exchangers (NCX) cooperate in the control of Ca2+-induced mucin secretion from goblet cells. J. Biol. Chem. 10.1074/jbc.RA117.000848

Per a més informació i entrevistes, contacteu amb: Laia Cendrós Ollé, responsable de premsa, Centre de Regulació Genòmica (CRG) - Tel. +34 933160237.