EN ESPAÑOL  - EN CATALÀ

Genes contain all the information needed for the functioning of cells, tissues, and organs in our body. Gene expression, meaning when and how are the genes being read and executed, is thoroughly regulated like an assembly line with several things happening one after another.

Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, Spain, in collaboration with scientists at the structural bioinformatics group, University Pompeu Fabra (UPF) and department of molecular epigenetics, Helmholtz Center Munich, Germany, have discovered a new step in this line, which controls the expression of some genes with an important role in cancer. “We observed that breast cancer cells need a particular modification to express a set of genes required for cellular proliferation and tumour progression,” explains Priyanka Sharma, CRG researcher and first author of the paper. “This modification allows the enzyme RNA polymerase II to overcome a pausing barrier and to continue to transcribe these genes,” adds Sharma, who is a Beatriu de Pinós postdoctoral researcher (cofunded by EU Marie Curie Fellowship) and also received funding from Novartis and the CRG internal call for women scientists (Women Scientists Support Grant - WOSS).

Cancer cells are willing to quickly proliferate so, genes involved in cell division and proliferation are really active and usually highly expressed. Such a precise and meticulous machinery involves many different molecules to properly function. In this case, when all the machinery to express proliferation genes is ready, it still has to wait for a particular modification to go. As in race when runners are asked to be ready, set and go. Here, the polymerase is also ready and set but still needs a final modification to cross the barrier for transcription and go.

“Deciphering every single step and all actors involved in this process is an important achievement in terms of fundamental science. We are now able to better understand how an intricate mechanism of gene regulation actually works and this might be a new target for clinical researchers to study novel therapies for certain types of cancer,” states Miguel Beato, CRG group leader and principal investigator in this work.

The work, which has been published in Molecular Cell, describes a novel modification of in the Carboxyl terminal domain of RNA Polymerase II, namely the de-imination of an arginine, by the enzyme PADI2, which allows the polymerase to transcribe genes relevant for cancer cell growth. “Most chemo-therapies are oriented at blocking the activity of enzymes, but we know that PADI2 participates in many different processes involving the nervous system, immune response and inflammation, among others. Thus, inhibiting PADI2 would have multiple side effects. Our results make it possible to target just the particular action of PADI2 on RNA polymerase needed for tumour progression without globally blocking the enzyme,” explains Beato.

Reference: Priyanka Sharma et al. “Arginine citrullination at the c-terminal domain controls RNA polymerase II transcription”  Molecular Cell (2018) DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.10.016

Funding information: Priyanka Sharma, first author of this paper, was supported by a Novartis fellowship and Beatriu de Pinós fellowship (co-founded by Marie Curie Action, 2013 BP_B 00061). The work was supported by Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (SAF2016-75006), the Catalan Government (2017-2019 SGR 747_MBeato), and the European Commission through the European Research Council Synergy Grant ‘‘4DGenome’’ (609989). We acknowledge the support of the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa,’’ and the CERCA Programme at the Generalitat de Catalunya.

For further information and media requests, please, contact: Laia Cendrós, press officer, Centre for Genomic Regulation (CRG) – Tel. +34 93 316 0237.

EN ESPAÑOL

Preparados, listos... ¡Ya se puede cruzar la barrera!

• Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) han descubierto un nuevo mecanismo que controla la expresión de un conjunto de genes importantes para la proliferación celular y la progresión de los tumores.

• Su investigación, que se ha publicado en la revista Molecular Cell, responde una pregunta básica sobre cómo algunos genes pueden dar lugar a tumores. Este hallazgo abre la posibilidad de mejorar las dianas terapéuticas y su desarrollo en ciertos tipos de cáncer.

Los genes contienen toda la información necesaria para el funcionamiento de las células, tejidos y órganos de nuestro cuerpo. La expresión de los genes, es decir, cuándo y cómo se leen y se ejecutan los genes, está minuciosamente regulada, como en una cadena de montaje donde todos pasos se van sucediendo uno tras otro.

Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), en colaboración con científicos del grupo de biología estructural en la Universidad Pompeu Fabra (UPF) y el departamento de epigenética molecular del Helmholtz Center en Alemania, han descubierto un nuevo actor en esta cadena, que controla la expresión de algunos genes importantes para el cáncer. "Hemos observado que las células de cáncer de mama requieren una modificación concreta para expresar un conjunto de genes necesarios para la proliferación celular y la progresión de los tumores", explica Priyanka Sharma, investigadora del CRG y primera autora del trabajo. "Esta modificación permite que la enzima encargada de "leer" el genoma – la ARN polimerasa II – pueda superar una barrera que detiene la expresión de los genes y, por tanto, continúe avanzando en la transcripción de estos genes", añade la investigadora que cuenta con una beca postdoctoral Beatriu de Pinós cofinanciada por el programa Marie Curie de la Unión Europea y que también ha recibido financiación de ayudas de Novartis y de una convocatoria interna del CRG para mujeres científicas.

Las células cancerosas esperan poder proliferar rápidamente, por lo tanto, los genes implicados en la división celular y la proliferación son muy activos y con frecuencia se encuentran sobre-expresados. Una maquinaria tan meticulosa y minuciosamente controlada implica a muchas moléculas diferentes para que todo funcione como es debido. En este caso, cuando la maquinaria para expresar los genes de proliferación celular está a punto, queda en espera hasta que hay una modificación concreta que le permite seguir avanzando. Como los corredores en una carrera que primero se preparan y se disponen en la salida pero deben esperar la señal para poder empezar a correr, aquí la polimerasa también está lista y debe esperar la modificación final para cruzar la barrera en el punto de salida y así continuar con la transcripción.

"Descifrar cada uno de los pequeños pasos y conocer todos los actores implicados en el proceso de regulación de los genes es un éxito importante para la investigación básica. Ahora somos capaces de comprender mejor cómo funciona en realidad un mecanismo complejo, algo que puede ser útil para los investigadores clínicos de cara a identificar nuevas dianas y proponer nuevos tratamientos para ciertos tipos de cáncer", afirma Miguel Beato, jefe de grupo en el CRG e investigador principal de este trabajo.

El trabajo, que ha sido publicado en la revista Molecular Cell, describe la nueva modificación que permite a la polimerasa transcribir los genes importantes para el crecimiento del cáncer. En concreto, los investigadores han descrito que la enzima PADI2 elimina un compuesto orgánico en una de las proteínas del extremo carboxilo terminal de la ARN polimerasa II.

"Muchos tratamientos de quimioterapia van dirigidos a bloquear la actividad de las enzimas y como sabemos que PADI2 participa en muchos procesos diferentes que afectan al sistema nervioso, la respuesta inmunitaria o la inflamación, entre otros, no podríamos bloquear esta enzima en concreto porque causaría múltiples efectos colaterales. Nuestros resultados identifican un paso clave en la expresión de los genes relacionados con la proliferación, algo que permitirá desarrollar mejor nuevas terapias dirigidas únicamente a la acción de PADI2 sobre la ARN polimerasa necesaria para la progresión de los tumores, sin bloquear la acción de esta enzima en otros ámbitos," explica Beato.

Referencia: Priyanka Sharma et al. “Arginine citrullination at the c-terminal domain controls RNA polymerase II transcription”  Molecular Cell (2018) DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.10.016

Información sobre la financiación: Priyanka Sharma, primera autora del Trabajo ha recibido el apoyo de una beca Novartis, una beca Beatriu de Pinós cofinanciada por la Comisión Europea en una Marie Curie Action (2013 BP_B 00061). El trabajo ha contado con el apoyo del Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2016-75006), la Generalitat de Catalunya (2017-2019 SGR 747_MBeato), y de la Comisión Europea mediante el Consejo Europeo de Investigación (ERC Synergy Grant ‘‘4DGenome’’ 609989). Agradecemos el apoyo del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa,’’ y el programa CERCA de la Generalitat de Catalunya.

Para más información y entrevistas: Laia Cendrós, oficina de prensa, Centro de Regulación Genómica (CRG) - Tel. +34 93 316 0237.

EN CATALÀ

Preparats, llestos... Ja es pot creuar la barrera!

• Investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) han descobert un nou mecanisme que controla l’expressió  d’un conjunt de gens importants per a la proliferació cel·lular i la progressió dels tumors.

• La seva recerca, que s’ha publicat a la revista Molecular Cell, respon una pregunta bàsica sobre com alguns gens poden donar lloc a tumors. Aquesta troballa  obre la possibilitat de millorar les dianes terapèutiques i el seu desenvolupament en certs tipus de càncer.

Els gens contenen tota la informació necessària per al funcionament de les cèl·lules, teixits i òrgans del nostre cos. L’expressió dels gens, és a dir, quan i com es llegeixen i s’executen els gens, està minuciosament regulada, com en una cadena de muntatge on els passos es van succeint l’un darrere l’altre.

Investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG), en col·laboració amb científics del grup de biologia estructural a la Universitat Pompeu Fabra (UPF) i el departament d’epigenètica molecular del Helmholtz Center a Alemanya, han descobert un nou actor en aquesta cadena, que controla l’expressió d’alguns gens importants per al càncer. “Hem observat que les cèl·lules de càncer de mama requereixen una modificació concreta per expressar un conjunt de gens necessaris per la proliferació cel·lular i la progressió dels tumors”, explica Priyanka Sharma, investigadora del CRG i primera autora del treball. “Aquesta modificació permet que l’enzim encarregat de “llegir” el genoma – l’ARN polimerasa II – pugui superar una barrera que atura l’expressió dels gens i, per tant, pugui continuar avançant en la transcripció d’aquests gens”, afegeix la investigadora que compta amb una beca postdoctoral Beatriu de Pinós cofinançada pel programa Marie Curie de la Unió Europea i que també ha rebut finançament d’ajuts de Novartis i d’una convocatòria interna del CRG per a dones científiques.

Les cèl·lules canceroses esperen poder proliferar de pressa, per tant, els gens implicats en la divisió cel·lular i la proliferació són molt actius i sovint es troben sobre-expressats. Una maquinària tan meticulosa i minuciosament controlada implica a moltes molècules diferents perquè tot funcioni com cal. En aquest cas, quan la maquinària per expressar els gens de proliferació cel·lular està a punt, queda en espera fins que hi ha una modificació concreta que li permet seguir avançant. Com els corredors en una cursa  que primer es preparen i es disposen a la sortida però han d’esperar el senyal per poder començar a córrer, aquí la polimerasa també es troba a punt i ha d’esperar la modificació final per creuar la barrera en el punt de sortida i així continuar amb la transcripció.

“Desxifrar cadascun dels petits passos i conèixer tots els actors implicats en el procés de regulació dels gens és un èxit important pel que fa a la recerca bàsica. Ara som capaços de comprendre millor com funciona en realitat un mecanisme complex, quelcom que pot ser útil per als investigadors clínics de cara a identificar noves dianes i proposar nous tractaments per a certs tipus de càncer”, afirma Miguel Beato, cap de grup al CRG i investigador principal d’aquest treball.

El treball, que ha estat publicat a la revista Molecular Cell, descriu la nova modificació que permet a la polimerasa transcriure els gens importants per al creixement del càncer. En concret, els investigadors han descrit que l’enzim PADI2 elimina un compost orgànic en una de les proteïnes de l’extrem carboxil terminal de l’ARN polimerasa II.

“Molts tractaments de quimioteràpia van dirigits a bloquejar l’activitat dels enzims i com sabem que PADI2 participa en molts processos diferents que afecten el sistema nerviós, la resposta immunitària o la inflamació, entre d’altres, no podríem bloquejar aquest enzim en concret perquè causaria múltiples efectes col·laterals. Els nostres resultats identifiquen un pas clau en l’expressió dels gens relacionats amb la proliferació, quelcom que permetrà desenvolupar millor noves teràpies dirigides només en l’acció de PADI2 sobre l’ARN polimerasa necessària per la progressió dels tumors, sense bloquejar l’acció d’aquest enzim en altres àmbits,” explica Beato.

Referència: Priyanka Sharma et al. “Arginine citrullination at the c-terminal domain controls RNA polymerase II transcription”  Molecular Cell (2018). DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.10.016

Informació sobre el finançament: Priyanka Sharma, primera autora del treball, ha rebut el suport d’una beca Novartis, una beca Beatriu de Pinós cofinançada per la Comissió Europea en una Marie Curie Action (2013 BP_B 00061). El treball ha comptat amb el suport del Ministeri d’Economia i Competitivitat (SAF2016-75006), el Govern de la Generalitat de Catalunya (2017-2019 SGR 747_MBeato), i de la Comissió Europea mitjançant el Consell Europeu de Recerca (ERC Synergy Grant ‘‘4DGenome’’ 609989). Agraim el suport del Ministeri de Ciencia, Innovació i Universitats ‘Centro de Excelencia Severo Ochoa,’’ i el programa CERCA de la Generalitat de Catalunya.

Per més informació i entrevistes: Laia Cendrós, oficina de premsa, Centre de Regulació Genòmica (CRG) – Tel. +34 93 316 0237.