Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have established a critical link between the TANGO2 gene and lipid metabolism. The study, published in the journal eLife, reveals the molecular mechanisms underlying how TANGO2 affects energy production, which explains why rare diseases caused by mutations in the gene initiates various metabolic crises, often leading to fatal outcomes.

"Mutations in TANGO2 cause a rare disease during childhood and adolescence, causing delays in neurological development,” explains Agustin Lujan, first author of the study and postdoctoral researcher in Vivek Malhotra’s lab at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona.

“The biggest challenge are metabolic crises caused by stressful situations such as fasting, where sugar reserves are depleted and lipid reserves begin to be used for energy production instead. This can often be fatal for people living with TANGO2 mutations, and we wanted to understand the molecular mechanisms to define the function of the gene,” he adds.

Using human cell lines, the team found that products of the TANGO2 gene are predominantly localized at mitochondria - the cell's ‘battery packs’ - and also at sites where lipid droplets and the endoplasmic reticulum interact with mitochondria. Lipid droplets play a crucial role in cellular health by storing lipids for energy storage.

When TANGO2 is absent, cells exhibit enlarged lipid droplets and a significant shift in their lipid composition, indicating the gene's crucial role in maintaining lipid balance. The researchers suggest that TANGO2 function is linked to acyl-CoA metabolism, a set of chemical reactions that determines how cells process and manage fats: converting them into a form that can be used to generate energy and building blocks for other important cell components.

The lack of TANGO2 results in higher levels of reactive oxygen species, molecules which accumulate and damage cells, possibly due to compromised mitochondrial function. The researchers also observed higher levels of lipid peroxidation, a process that involves "stealing" electrons from lipids found in cell membranes, which can result in cell damage. The accumulation of peroxidised lipids and lipid metabolism explain the enlarged size of the lipid droplets observed in the study.

The research offers insights into the consequences of TANGO2 mutations, which have been known to induce severe metabolic crises such as rhabdomyolysis, cardiomyopathy, and cardiac arrhythmias, often leading to death.

The research could also explain why previous research showing that patients who consume multivitamin complexes or B-complex daily have better survival and less chance of suffering from metabolic crises. “The effect of this therapy could be due to the antioxidant activity of vitamins, which reduces levels of reactive oxygen species and/or Vitamin B molecules stimulating the formation of new lipids. Our work opens the door to improve these therapeutic strategies or create new ones that target the cellular defects observed in our experiments,” says Dr. Lujan. 

EN CASTELLANO

Descubren por qué las alteraciones en el gen TANGO2 causan una enfermedad rara 

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, ha establecido un vínculo fundamental entre el gen TANGO2 y el metabolismo de los lípidos. El estudio, publicado en la revista eLife, revela los mecanismos moleculares que explican cómo las mutaciones en TANGO2 afectan a la producción de energía, lo que explica por qué las enfermedades raras causadas por alteraciones en el gen inician varias crisis metabólicas, que a menudo tienen efectos mortales. 

“Las mutaciones en TANGO2 provocan una enfermedad rara durante la infancia y la adolescencia, provocando retrasos en el desarrollo neurológico”, explica Agustín Luján, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Vivek Malhotra, en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona. 
“El mayor desafío son las crisis metabólicas causadas por situaciones estresantes como el ayuno, donde las reservas de azúcar se agotan y se comienzan a usar las reservas de lípidos para la producción de energía. Esto a menudo puede ser mortal para las personas que viven con mutaciones en TANGO2, y queríamos comprender los mecanismos moleculares para definir la función del gen”, agrega.

Usando cultivos celulares humanos, el equipo descubrió que los productos del gen TANGO2 se localizan predominantemente en las mitocondrias, las "baterías" de la célula, y también en los sitios donde las gotas de lípidos y el retículo endoplásmico interactúan con las mitocondrias. Las gotas de lípidos juegan un papel crucial en la salud celular para el almacenamiento de energía. 

Cuando TANGO2 está ausente, las gotas de lípidos en las células son más grandes, y también exhiben un cambio importante en su composición lipídica, lo que indica que el gen es crucial para el mantenimiento del equilibrio lipídico. Los autores del estudio sugieren que la función de TANGO2 está relacionada con el metabolismo de acil-CoA, un conjunto de reacciones químicas que determina cómo las células procesan y manejan las grasas: convirtiéndolas en una forma que pueda usarse para generar energía y componentes básicos para otras funciones celulares.

La ausencia de TANGO2 también provoca que suban los niveles de especies reactivas de oxígeno (moléculas que acumulan y dañan las células), posiblemente debido a alteraciones en la función mitocondrial de las células. Los autores del estudio también observaron niveles más altos de la peroxidación de lípidos, un proceso que consiste en "robar" electrones de los lípidos que se encuentran en las membranas celulares, un fenómeno que puede dañar la célula. La acumulación de lípidos peroxidados y el metabolismo de los lípidos explican el aumento de tamaño de las gotas de lípidos observadas en el estudio. 
El estudio aporta conocimiento sobre las consecuencias de las mutaciones de TANGO2, las cuales inducen crisis metabólicas graves como rabdomiólisis, cardiomiopatía y arritmias cardíacas, condiciones con una alta tasa de mortalidad.

El estudio también explica por qué estudios anteriores han podido mostrar que los pacientes que consumen complejos multivitamínicos o vitamina B diariamente tienen una mejor tasa de supervivencia y menos probabilidad de sufrir las crisis metabólicas. “El efecto de esta terapia podría deberse a la actividad antioxidante de las vitaminas, que reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno y/o moléculas de vitamina B estimulando la formación de nuevos lípidos. Nuestro trabajo abre la puerta para mejorar estas estrategias terapéuticas o crear otras nuevas que se dirijan a los defectos celulares observados en nuestros experimentos”, concluye el Dr. Lujan.

EN CATALÀ

Descobreixen per què les alteracions al gen TANGO2 causen una malaltia rara 

Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, ha establert un vincle fonamental entre el gen TANGO2 i el metabolisme dels lípids. L'estudi, publicat a la revista eLife, revela els mecanismes moleculars que expliquen com les mutacions a TANGO2 afecten la producció d'energia, cosa que explica per què les malalties rares causades per alteracions en el gen inicien diverses crisis metabòliques, que sovint tenen efectes mortals.

"Les mutacions a TANGO2 provoquen una malaltia rara durant la infància i l'adolescència, provocant retards en el desenvolupament neurològic", explica Agustín Luján, primer autor de l'estudi i investigador postdoctoral al laboratori de Vivek Malhotra, al Centre de Regulació Genòmica, a Barcelona.

"El desafiament més gran són les crisis metabòliques causades per situacions estressants com el dejuni, on les reserves de sucre s'esgoten i es comencen a emprar les reserves de lípids per a la producció d'energia. Això sovint pot ser mortal per a les persones que viuen amb mutacions a TANGO2, i volíem comprendre els mecanismes moleculars per definir la funció del gen", agrega.

Fent servir cultius cel·lulars humans, l'equip va descobrir que els productes del gen TANGO2 es localitzen predominantment a les mitocòndries, les "bateries" de la cèl·lula, i també als llocs on les gotes de lípids i el reticle endoplasmàtic interactuen amb les mitocòndries. Les gotes de lípids juguen un paper crucial en la salut cel·lular per a l'emmagatzematge d'energia.

Quan TANGO2 està absent, les gotes de lípids a les cèl·lules són més grans, i també exhibeixen un canvi important en la seva composició lipídica, cosa que indica que el gen és crucial per al manteniment de l'equilibri lipídic. Els autors de l'estudi suggereixen que la funció de TANGO2 està relacionada amb el metabolisme d'acil-CoA, un conjunt de reaccions químiques que determina com les cèl·lules processen i gestionen els greixos: convertint-les en una forma que pugui usar-se per generar energia i components bàsics per a d’altres funcions cel·lulars.

L'absència de TANGO2 també provoca que pugin els nivells d'espècies reactives d'oxigen (molècules que acumulen i danyen les cèl·lules), possiblement a causa d'alteracions en la funció mitocondrial de les cèl·lules. Els autors de l'estudi també van observar nivells més alts de la peroxidació de lípids, un procés que consisteix a "robar" electrons dels lípids que es troben a les membranes cel·lulars, un fenomen que pot danyar la cèl·lula. L'acumulació de lípids peroxidats i el metabolisme dels lípids expliquen l'augment de les dimensions de les gotes de lípids observades en l'estudi.

L'estudi aporta coneixement sobre les conseqüències de les mutacions de TANGO2, les quals indueixen crisis metabòliques greus com rabdomiòlisi, cardiomiopatia i arrítmies cardíaques, condicions amb una alta taxa de mortalitat.

L'estudi també explica per què estudis anteriors han pogut mostrar que els pacients que consumeixen complexos multivitamínics o vitamina B diàriament tenen una millor taxa de supervivència i menys probabilitat de patir les crisis metabòliques. "L'efecte d'aquesta teràpia podria deure's a l'activitat antioxidant de les vitamines, que redueix els nivells d'espècies reactives d'oxigen i/o molècules de vitamina B estimulant la formació de nous lípids. El nostre treball obre la porta per millorar aquestes estratègies terapèutiques o crear-ne de noves que es dirigeixin als defectes cel·lulars observats en els nostres experiments", conclou el Dr. Lujan.