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Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have developed a new method to measure the abundance of RNA modifications in much finer detail than previously possible. The findings will advance research efforts in the field of cancer detection, amongst others.

RNA, or ribonucleic acid, is a molecule similar to DNA. One of its functions is to act as the intermediary code used by cells to transfer information from the genome into proteins by translation. It is known that RNA molecules are teeming with chemical modifications, but where they are, what they do and what effect this has on the overall biology of living organisms is an open question.

In recent years, the enzymes that regulate RNA modifications have been linked to critical biological functions ranging from learning and memory, intergenerational inheritance, the immune system and embryogenesis. Studying RNA modifications is particularly of interest for cancer, providing potential new therapeutic targets to detect or treat the disease. For example, researchers recently announced a drug that can inhibit enzymes that modify RNA and are linked to the initiation and maintenance of acute myeloid leukaemia.

The most technologically advanced methods used to measure RNA modifications involve using nanopore sequencing technologies, which analyse RNA fragments in real time. However, current algorithms used to analyse nanopore sequencing data only detects if a region of an RNA transcript is modified, but cannot predict whether individual molecules are modified. Current algorithms have also been largely limited to detecting a handful of RNA modifications in nanopore sequencing data. This means researchers have lacked the tools to measure or map RNA modifications in detail.

In a new paper published today in Nature Biotechnology, researchers overcome this barrier by describing a new method that can detect and quantify many different types of RNA modifications at single molecule resolution. The research team developed a novel algorithm to predict the stoichiometry of RNA modifications by identifying modifications present in individual RNA molecules, sequenced using nanopore technologies.

The work was led by Eva Novoa, a junior Group Leader at the CRG who studies the ‘epitranscriptome’, a term used to describe the field of RNA modifications. “Both DNA and RNA molecules have chemical modifications, but RNA molecules have more and we still do not know what they do. For decades these were thought to be passive, structural features that were unlikely to have any regulatory function. With time, evidence has shown that RNA modifications play an important role in human development and physiology. Our method will help reveal the extent of this,” she says.

According to the authors, the new method can be used to study the biological functions of diverse RNA modification types that could not be studied before. “We have multiple highly diverse research lines in our lab where we aim to apply these findings and software innovations to, including vertebrate embryogenesis, intergenerational inheritance, immune responses, and cancer detection,” concludes Eva Novoa.

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Una nueva herramienta abre nuevas vías para la detección del cáncer

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha desarrollado un nuevo método para medir la abundancia de modificaciones de ARN con más detalle de lo que ha sido posible hasta ahora. El método impulsará nuevos esfuerzos de investigación para la detección del cáncer, entre otros campos de la biología.

El ARN, o el ácido ribonucleico, es una molécula parecida al ADN. Una de sus funciones es actuar como un código intermediario. Las células usan el ARN para transferir información del genoma y traducirlas a proteínas. Las moléculas de ARN están repletas de modificaciones químicas, pero no se sabe dónde están, qué hacen y qué efecto tiene esto en la biología general de los organismos vivos.

En los últimos años, los equipos científicos han descubierto una asociación entre las enzimas que regulan las modificaciones del ARN y funciones biológicas críticas como el aprendizaje y la memoria, la herencia intergeneracional, el sistema inmunológico y la embriogénesis.

El estudio de las modificaciones del ARN es de especial interés para el cáncer, ya que proporciona posibles nuevas dianas terapéuticos para detectar o tratar la enfermedad. Por ejemplo, existe un fármaco que puede inhibir las enzimas que modifican el ARN y están relacionadas con el inicio y el mantenimiento de la leucemia mieloide aguda.

Los métodos tecnológicamente más avanzados utilizados para medir las modificaciones del ARN implican el uso de tecnologías de secuenciación de nanoporos, que analizan fragmentos de ARN en tiempo real. Sin embargo, los algoritmos actuales utilizados para analizar los datos de secuenciación de nanoporos solo detectan si se modifica una región de una transcripción de ARN, pero no pueden predecir si se modifican las moléculas individuales. Otra limitación de los algoritmos actuales es que solo detectan un puñado de modificaciones de ARN. Esto significa que la ciencia carece de las herramientas necesarias para medir o mapear las modificaciones del ARN en detalle.

En un nuevo artículo publicado en Nature Biotechnology, un equipo científico del CRG describe un nuevo método que puede detectar y cuantificar muchos tipos diferentes de modificaciones de ARN con la resolución de una sola molécula. El equipo desarrolló un algoritmo novedoso para predecir la estequiometría de las modificaciones de ARN. Hicieron esto identificando las modificaciones presentes en moléculas de ARN individuales, secuenciadas utilizando tecnologías de nanoporos.

El trabajo fue dirigido por Eva Novoa, jefa de grupo en el CRG que estudia el "epitranscriptoma", un término utilizado para describir el campo de las modificaciones del ARN. “Tanto las moléculas de ADN como las de ARN tienen modificaciones químicas, y aunque las moléculas de ARN tengan más, todavía no sabemos qué hacen. Durante décadas se pensó que eran características estructurales pasivas y que era poco probable que tuvieran alguna función reguladora. Con el tiempo se ha demostrado que las modificaciones del ARN juegan un papel importante en el desarrollo y la fisiología humanos. Nuestro método ayudará a revelar la prevalencia de este fenómeno,” afirma Eva Novoa.

Según los autores, el nuevo método impulsará el estudio de funciones biológicas de diversos tipos de modificaciones de ARN. “Tenemos múltiples líneas de investigación muy diversas en nuestro laboratorio donde nuestro objetivo es aplicar estos hallazgos e innovaciones de software, incluida la embriogénesis de vertebrados, la herencia intergeneracional, las respuestas inmunitarias y la detección del cáncer”, concluye Eva Novoa.