Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) have discovered hundreds of potential new cancer driver genes. The findings, published in the journal Nature Communications, significantly expands the list of possible therapeutic targets to monitor and tackle the disease.

Mutations in genes are the primary cause of cancer. They can change the shape and function of proteins, altering a cell’s normal function. According to COSMIC, the most widely-used cancer mutation database worldwide, there are 626 genes which, when mutated, cause uncontrolled cell growth and survival. These are critical drug targets.

The study predicts that non-mutational mechanisms are just as prevalent. The researchers used an algorithm to find 813 genes which help cancer cells proliferate through alterations in an often-overlooked molecular mechanism known as splicing. Like with mutations, splicing can be targeted by drugs to control progression of the disease.

“When taking non-mutational mechanisms like splicing into account, we think there could be double as many potential gene targets to control cancer. These are not classic oncogenes but rather represent an entire new class of potential cancer drivers which can be targeted in isolation or in synergy with existing strategies. It’s an incredibly exciting new frontier to explore,” explains Miquel Anglada-Girotto, co-corresponding author of the study and PhD student at the CRG.

The study found little overlap between the shortlist of genes driving cancer through splicing compared to mutated cancer drivers. Only around a tenth of genes (74, or 9.1%) identified in the study are also on the COSMIC database. The vast majority (508, or 62.5%) are potential cancer drivers which have been overlooked because they do not fit the traditional mutation-centric model of the disease.

“This tells us that splicing could be a largely independent mechanism driving cancer, complementary to well-known mutational pathways. It also explains why these potential targets have been historically ignored, because cancer research has primarily focused on mutations,” adds Anglada-Girotto.

An algorithm called spotter

Splicing is a mechanism commonly hijacked by cancer. When normal cells make proteins, they first copy DNA from genes and create an initial draft of instructions. Cells use splicing to cut out unnecessary parts of the draft (introns) and stick together the important bits of information (exons). 

Cancer cells include or exclude specific exons during splicing to create different versions of a protein from a single gene, some of which can promote cancer growth, survival, or drug resistance. This helps cancer adapt to different environments or stresses, making them more aggressive and harder to treat.

Historically, researchers have focused on specific splicing events or genes already suspected to be involved in cancer. The present study used a broader, "unbiased" approach, systematically analysing splicing across the entire genome to identify new potential cancer-driving splicing events.

The researchers created an algorithm called spotter. The model looked through vast amounts of genetic data to spot which exons are chosen by cancer cells during splicing to aid growth. spotter analysed data from many different types of cancer cells to spot which exons were important for cell survival.

“Not only can spotter identify potential cancer-driver exons, which we can then trace back to genes, but it can also rank which exons are more important than others in any given cancer sample. We can use this to validate each exon experimentally so that predictions made by the algorithm are confirmed,” says Anglada-Girotto.

Testing predictions in the real world

Though spotter is powerful tool for predicting potential cancer-driving genes through splicing, it's still just a prediction model. To see if its predictions hold true in real-world conditions, the researchers looked at a large dataset of nearly 7,000 patient samples from 13 different types of cancer.

It’s known that splicing plays a more significant role in aggressive, fast-growing cancers. The researchers used spotter to test whether the algorithm could find the specific exons responsible. They used the algorithm to shortlist eight exons, and designed synthetic drugs to target their splicing in cancer cell lines. As expected, the drugs were particularly effective in targeting rapidly-growing cancer cells.

“spotter can help us move beyond the general understanding of splicing's role in cancer to a much more detailed map of which specific parts of genes are being hijacked by cancer cells. Essentially, it’s a way of finding new, highly-specific therapeutic targets,” says Dr. Luis Serrano, co-corresponding author of the research and Director of the Centre for Genomic Regulation.

Advancing ‘precision oncology’

The researchers also tested spotter’s potential in predicting cancer’s response to a drug. Changes in splicing can alter how a gene—and the protein it produces—responds to therapeutic molecules. The study explored how the splicing of certain exons can affect a cancer cells’ sensitivity to these drugs.

The researchers combined predictions from spotter with data from large-scale experiments to identify exons linked to drug-sensitivity. They used the data to create models which can predict how a cancer cell will respond to a particular drug. The researchers tested their model on data from 49 ovarian cancer patients and found it could reliably distinguish which patients were likely to be more resistant or sensitive to chemotherapy.

“This could be part of a complementary strategy to understand a patient’s cancer biology and help oncologists determine the best risk-benefit trade-off for cancer treatments and, ultimately, improve patient outcomes,” says Dr. Luis Serrano, co-corresponding author of the research and Director of the Centre for Genomic Regulation.

The researchers have to overcome important limitations before their findings can translate into clinical applications. While spotter could identify potential cancer-driving exons, these are predictions which require extensive experimental validation to confirm their role in cancer. The study tested some predictions in cell lines, but researchers will need to carry out broader validation across more cancer types and patient samples.

“Moving from computational predictions and cell line experiments to effective clinical treatments takes time and involves many challenges. However, because splicing has not been as extensively studied as mutations, there is still a vast amount of uncharted territory to explore which is ripe for new discoveries, some of which could change the way we think about and treat cancer,” concludes Dr. Serrano.
 

EN CASTELLANO

Predicen la existencia de cientos de nuevos impulsores genéticos del cáncer 

Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto cientos de nuevos genes que podrían impulsar el cáncer. Los hallazgos, publicados en la revista Nature Communications, amplían la lista de posibles dianas terapéuticas para controlar y abordar la enfermedad.

Las mutaciones en los genes son la principal causa del cáncer. Pueden cambiar la forma y la función de las proteínas, alterando el funcionamiento normal de una célula. Según COSMIC, la base de datos de mutaciones del cáncer más utilizada en todo el mundo, hay 626 genes que, cuando mutan, provocan un crecimiento y una supervivencia celular descontrolada. Estos genes son dianas terapéuticas importantes.

El estudio predice que los mecanismos no mutacionales son igualmente frecuentes. El estudio utilizó un algoritmo para encontrar 813 genes que ayudan a las células cancerosas a proliferar mediante alteraciones en un mecanismo molecular a menudo pasado por alto conocido como el empalme. Al igual que con las mutaciones, el empalme puede ser modulado por fármacos para controlar la progresión de la enfermedad.

“Al tener en cuenta los mecanismos no mutacionales como el empalme, creemos que podría haber el doble de posibles dianas genéticas para controlar el cáncer. No se tratan de oncogenes clásicos, sino que representan una nueva clase de posibles impulsores del cáncer que pueden ser abordados de forma aislada o en sinergia con estrategias existentes. Es una nueva frontera muy emocionante para explorar”, explica Miquel Anglada-Girotto, coautor principal del estudio y estudiante de doctorado en el CRG.

El estudio encontró poca superposición entre la lista de genes que impulsan el cáncer a través del empalme en comparación con los genes que impulsan el cáncer a través de mutaciones. Solo alrededor de una décima parte de los genes (74, o el 9,1%) identificados en el estudio también están en la base de datos COSMIC. La gran mayoría (508, o el 62,5%) son potenciales impulsores del cáncer que se han pasado por alto porque no encajan en el modelo tradicional centrado en la mutación de la enfermedad.

“Esto nos dice que el empalme podría ser un mecanismo independiente que impulsa el cáncer, complementario a las vías mutacionales bien conocidas. También explica por qué estas posibles dianas terapéuticas han sido históricamente ignoradas, porque la investigación del cáncer se ha centrado principalmente en las mutaciones”, añade Anglada-Girotto.

Un algoritmo llamado spotter

El empalme es un mecanismo que el cáncer suele secuestrar. Cuando las células normales crean proteínas, primero copian el ADN de los genes y crean un borrador inicial de instrucciones. Las células utilizan el empalme para eliminar partes innecesarias del borrador (intrones) y unir los fragmentos importantes de información (exones). 
Las células cancerosas incluyen o excluyen exones específicos durante el empalme para crear diferentes versiones de una proteína a partir de un solo gen, algunas de las cuales pueden promover el crecimiento del cáncer, la supervivencia o la resistencia a los fármacos. Esto ayuda al cáncer a adaptarse a diferentes entornos o tensiones, lo que lo hace más agresivo y difícil de tratar.

Históricamente, la ciencia se ha centrado en eventos de empalme específicos o genes que ya se sospechan que están involucrados en el cáncer. El presente estudio utilizó un enfoque más amplio e "imparcial", analizando sistemáticamente el empalme en todo el genoma para identificar los eventos moleculares que puedan impulsar el cáncer. 
El equipo científico creó un algoritmo llamado spotter. El modelo examinó grandes cantidades de datos genéticos para detectar qué exones eligen las células cancerosas durante el empalme para ayudar al crecimiento. spotter analizó datos de muchos tipos diferentes de células cancerosas para detectar qué exones eran importantes para la supervivencia celular.

“Spotter no solo puede identificar exones que podrían impulsar el cáncer, que luego podemos rastrear hasta los genes, sino que también puede clasificar qué exones son más importantes que otros en cualquier muestra de cáncer dada. Podemos usar esto para validar cada exón experimentalmente para que se confirmen las predicciones realizadas por el algoritmo”, dice Anglada-Girotto.

Probar predicciones en el mundo real

Aunque spotter es una herramienta poderosa para predecir genes que podrían impulsar el cáncer a través del empalme, sigue siendo solo un modelo de predicción. Para ver si sus predicciones funcionan en condiciones del mundo real, los autores del estudio analizaron un conjunto de datos de casi 7.000 muestras de pacientes de 13 tipos diferentes de cáncer. 
Se sabe que el empalme es más importante en cánceres agresivos y de rápido crecimiento. El estudio probó si el algoritmo podía encontrar los exones específicos responsables. Usaron spotter para seleccionar ocho exones y diseñaron fármacos sintéticos para atacar su empalme en líneas celulares cancerosas. Como se esperaba, los fármacos fueron particularmente eficaces para atacar a las células cancerosas de rápido crecimiento.

“Spotter puede ayudarnos a ir más allá de la comprensión general del papel del empalme en el cáncer y a obtener un mapa mucho más detallado de qué partes específicas de los genes están siendo secuestradas por las células cancerosas. Básicamente, es una forma de encontrar nuevos objetivos terapéuticos altamente específicos”, afirma el Dr. Luis Serrano, coautor principal de la investigación y director del Centro de Regulación Genómica.

Un paso más para la “oncología de precisión”

El estudio también probó usar spotter para predecir la respuesta del cáncer a un fármaco. Los cambios en el empalme pueden alterar la forma en que un gen (y la proteína que produce) responde a las moléculas terapéuticas. El estudio exploró cómo el empalme de ciertos exones puede afectar la sensibilidad de las células cancerosas a estos fármacos. 
Primero combinaron las predicciones de spotter con datos de experimentos a gran escala para identificar los exones vinculados a la sensibilidad a los fármacos. Utilizaron los datos para crear modelos que pueden predecir cómo responderá una célula cancerosa a un fármaco en particular. Los investigadores probaron su modelo en datos de 49 pacientes con cáncer de ovario y descubrieron que podía distinguir bien qué pacientes tenían más probabilidades de ser resistentes o sensibles a la quimioterapia.

“Esto podría ser parte de una estrategia complementaria para comprender la biología del cáncer de un paciente y ayudar a los oncólogos a determinar la mejor relación riesgo-beneficio para los tratamientos contra el cáncer y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes”, afirma el Dr. Serrano.

Los autores del estudio avisan que aún tienen que superar importantes limitaciones antes de que sus hallazgos puedan traducirse en aplicaciones clínicas. Si bien spotter puede identificar exones que podrían impulsar el cáncer, se trata de predicciones que requieren una validación experimental exhaustiva para confirmar su papel en el cáncer. El estudio probó algunas predicciones en líneas celulares, pero se deben realizar validaciones más amplias en más tipos de cáncer y muestras de pacientes.

“Pasar de las predicciones computacionales y los experimentos con líneas celulares a tratamientos clínicos eficaces lleva tiempo y supone muchos desafíos. Sin embargo, debido a que el empalme no se ha estudiado tan ampliamente como las mutaciones, todavía hay una gran cantidad de territorio por explorar. Esto puede llevar a nuevos descubrimientos, algunos de los cuales podrían cambiar la forma en que pensamos y tratamos el cáncer”, concluye el Dr. Serrano. 
 

EN CATALÀ

Prediuen l'existència de centenars de nous impulsors genètics del càncer 

Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha descobert centenars de nous gens que podrien impulsar el càncer. Les troballes, publicades a la revista Nature Communications, amplien la llista de possibles dianes terapèutiques per controlar i abordar la malaltia.

Les mutacions en els gens són la principal causa del càncer. Poden canviar la forma i la funció de les proteïnes, alterant el funcionament normal d'una cèl·lula. Segons COSMIC, la base de dades de mutacions del càncer més utilitzada a tot el món, hi ha 626 gens que, quan muten, provoquen un creixement i una supervivència cel·lular descontrolada. Aquests gens són dianes terapèutiques importants.

L'estudi prediu que els mecanismes no mutacionals són igualment freqüents. L'estudi va utilitzar un algoritme per trobar 813 gens que ajuden les cèl·lules canceroses a proliferar mitjançant alteracions en un mecanisme molecular sovint passat per alt conegut com l'empalmament. Igual que amb les mutacions, l'empalmament pot ser modulat per fàrmacs per controlar la progressió de la malaltia.

"En tenir en compte els mecanismes no mutacionals com l'empalmament, creiem que hi podria haver el doble de possibles dianes genètiques per controlar el càncer. No es tracten d'oncogens clàssics, sinó que representen una nova classe de possibles impulsors del càncer que poden ser abordats de forma aïllada o en sinergia amb estratègies existents. És una nova frontera molt emocionant per explorar", explica Miquel Anglada-Girotto, coautor de l'estudi i estudiant de doctorat al CRG.

L'estudi va trobar poca superposició entre la llista de gens que impulsen el càncer a través de l'empalmament en comparació amb els gens que impulsen el càncer a través de les mutacions. Només al voltant d'una desena part dels gens (74, o el 9,1%) identificats en l'estudi també són a la base de dades COSMIC. La gran majoria (508, o el 62,5%) són potencials impulsors del càncer que s'han passat per alt perquè no encaixen en el model tradicional centrat en la mutació de la malaltia.

"Això ens diu que l'empalmament podria ser un mecanisme independent que impulsa el càncer, complementari a les vies mutacionals ben conegudes. També explica per què aquestes possibles dianes terapèutiques han estat històricament ignorades, perquè la investigació del càncer s'ha centrat principalment en les mutacions", afegeix Anglada-Girotto. 

Un algoritme anomenat spotter

L'empalmament és un mecanisme que el càncer sol segrestar. Quan les cèl·lules normals creen proteïnes, primer copien l'ADN dels gens i creen un esborrany inicial d'instruccions. Les cèl·lules utilitzen l'empalmament per eliminar parts innecessàries de l'esborrany (introns) i unir els fragments importants d'informació (exons).

Les cèl·lules canceroses inclouen o exclouen exons específics durant l'empalmament per crear diferents versions d'una proteïna a partir d'un sol gen, algunes de les quals poden promoure el creixement del càncer, la supervivència o la resistència als fàrmacs. Això ajuda el càncer a adaptar-se a diferents entorns o tensions, cosa que el fa més agressiu i difícil de tractar.

Històricament, la ciència s'ha centrat en esdeveniments d'empalmament específics o gens que ja se sospiten que estan involucrats en el càncer. El present estudi va utilitzar un enfocament més ampli i "imparcial", analitzant sistemàticament l'empalmament en tot el genoma per identificar els esdeveniments moleculars que puguin impulsar el càncer.

L'equip científic va crear un algoritme anomenat spotter. El model va examinar grans quantitats de dades genètiques per detectar què exons trien les cèl·lules canceroses durant l'empalmament per ajudar al creixement. Spotter va analitzar dades de molts tipus diferents de cèl·lules canceroses per detectar quins exons eren importants per a la supervivència cel·lular.

"Spotter no només pot identificar exons que podrien impulsar el càncer, que després podem rastrejar fins als gens, sinó que també pot classificar quins exons són més importants que d'altres en qualsevol mostra de càncer donada. Podem fer servir això per validar cada exó experimentalment perquè es confirmin les prediccions realitzades per l'algoritme", diu Anglada-Girotto. 

Provar prediccions en el món real 

Tot i que spotter és una eina poderosa per predir gens que podrien impulsar el càncer a través de l'empalmament, continua sent només un model de predicció. Per veure si les seves prediccions funcionen en condicions del món real, els autors de l'estudi van analitzar un conjunt de dades de gairebé 7.000 mostres de pacients de 13 tipus diferents de càncer. 

Se sap que l'empalmament és més important en càncers agressius i de ràpid creixement. L'estudi va provar si l'algoritme podia trobar els exons específics responsables. Van utilitzar spotter per seleccionar vuit exons i van dissenyar fàrmacs sintètics per atacar el seu empalmament en línies cel·lulars canceroses. Com s'esperava, els fàrmacs van ser particularment eficaços per atacar les cèl·lules canceroses de ràpid creixement.

"Spotter pot ajudar-nos a anar més enllà de la comprensió general del paper de l'empalmament en el càncer i a obtenir un mapa molt més detallat de quines parts específiques dels gens estan sent segrestades per les cèl·lules canceroses. Bàsicament, és una forma de trobar nous objectius terapèutics altament específics", afirma el Dr. Luis Serrano, coautor principal de la investigació i director del Centre de Regulació Genòmica.

Un pas més per a l'oncologia de precisió"

L'estudi també va provar de fer servir spotter per predir la resposta del càncer a un fàrmac. Els canvis en l'empalmament poden alterar la forma en què un gen (i la proteïna que produeix) respon a les molècules terapèutiques. L'estudi va explotar com l'empalmament de certs exons pot afectar la sensibilitat de les cèl·lules canceroses a aquests fàrmacs.

Primer van combinar les prediccions de spotter amb dades d'experiments a gran escala per identificar els exons vinculats a la sensibilitat als fàrmacs. Van utilitzar les dades per crear models que poden predir com respondrà una cèl·lula cancerosa a un fàrmac en particular. Els investigadors van provar el seu model en dades de 49 pacients amb càncer d'ovari i van descobrir que podia distingir bé quins pacients tenien més probabilitats de ser resistents o sensibles a la quimioteràpia.

"Això podria ser part d'una estratègia complementària per comprendre la biologia del càncer d'un pacient i ajudar els oncòlegs a determinar la millor relació risc-benefici per als tractaments contra el càncer i, en última instància, millorar els resultats dels pacients", afirma el Dr. Serrano.

Els autors de l'estudi avisen que encara han de superar importants limitacions abans que les seves troballes puguin traduir-se en aplicacions clíniques. Si bé spotter pot identificar exons que podrien impulsar el càncer, es tracta de prediccions que requereixen una validació experimental exhaustiva per confirmar el seu paper en el càncer. L'estudi va provar algunes prediccions en línies cel·lulars, però s'han de realitzar validacions més àmplies en més tipus de càncer i mostres de pacients.

"Passar de les prediccions computacionals i els experiments amb línies cel·lulars a tractaments clínics eficaços porta temps i suposa molts desafiaments. Tanmateix, atès que l'empalmament no s'ha estudiat tan àmpliament com les mutacions, encara hi ha una gran quantitat de territori per explorar. Això pot portar a nous descobriments, alguns dels quals podrien canviar la forma en què pensem i tractem el càncer", conclou el Dr. Serrano.