Why do some people live for longer than others? The genes in our DNA sequence are important, helping avoid disease or maintain general health, but differences in our genome sequence alone explain less than 30% of the natural variance of human life expectancy.

Exploring how ageing is influenced at the molecular level could shed light on lifespan variation, but generating data at the speed, scale and quality necessary to study this in humans is unfeasible. Instead, researchers turn to worms (Caenorhabditis elegans). Humans share a lot of biology with these small creatures, who also have a large, natural variation in lifespan.

Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) observed thousands of genetically identical worms living in a controlled environment. Even when diet, temperature and exposure to predators and pathogens are the same for all worms, many individuals continue to live for a longer or shorter period of time than the average.

The study traced the primary source of this variation to changes in the mRNA content in germline cells (those involved in reproduction) and somatic cells (the cells forming the body). The mRNA balance between the two types of cells is disrupted, or ‘decouples’, over time, causing ageing to run faster in some individuals than others. The findings are published today in the journal Cell.

The study also found that the magnitude and speed of the decoupling process is influenced by a group of at least 40 different genes. These genes play many different roles in the body ranging from metabolism to the neuroendocrine system. However, the study is first to show they all interact to make some individuals live longer than others.

Knocking down some of the genes extended a worm’s lifespan, while knocking down others shortened it. The findings suggest a surprising possibility: the natural differences seen in ageing worms might reflect randomness in the activity of many different genes, making it look as if individuals have been exposed to knockdowns of many different genes.

“Whether a worm lives to day 8 or day 20 is down to seemingly random differences in the activity of these genes. Some worms appear to be simply lucky, in that they have the right mix of genes activated at the right time,” says Dr. Matthias Eder, first author of the paper and researcher at the Centre for Genomic Regulation.

Knocking down three genes – aexr-1, nlp-28, and mak-1 – had a particularly dramatic effect on lifespan variance, reducing the range from around 8 days to just 4. Rather than prolonging the lives of all individuals uniformly, removing any one of these genes drastically increased the life expectancy of worms on the low end of the spectrum, while the life expectancies of the longest-lived worms remained more or less unchanged.

The researchers observed the same effects on healthspan, the period of life spent healthy, rather than simply how long an individual is physically alive. The researchers measured this by studying how long the worms maintain vigorous movement. Knocking down just one of the genes was enough to disproportionately improving healthy ageing in worms on the low end of the healthspan spectrum.

“This isn’t about creating immortal worms, but rather making ageing a more equitable process than it currently is – a fairer game for all. In a way we’ve doing what doctors do, which is take worms that would die sooner than their peers and make them healthier, helping them live closer to their maximum potential life expectancy. But we're doing it by targeting basic biological mechanisms of aging, not just treating sick individuals.  It’s essentially making a population more homogeneous and more long lived to boot,” says Dr. Nick Stroustrup, senior author of the study and Group Leader at the Centre for Genomic Regulation.

The study doesn’t address why knocking down the genes doesn't seem to negatively affect the worm's health.

“Several genes could interact to provide built-in redundancy after a certain age. It could also be that the genes aren’t needed for individuals living in benign, safe conditions where the worms are kept in the lab. In the harsh environment of the wild, these genes might be more critical for survival. These are just some of the working theories,” says Dr. Eder.

The researchers made their findings by developing a method which measures RNA molecules in different cells and tissues, combining it with the ‘Lifespan Machine’, a device which follows the entire lives of thousands of nematodes at once. The worms live in a petri dish housed inside the machine under the watchful eye of a scanner. The device images nematodes once per hour, gathering lots of data about their behaviour.

The researchers would next like to investigate whether similar molecular causes of ageing also exist in mice, which have a biology that more closely resembles that of humans.

EN CASTELLANO

Consiguen que el envejecimiento sea ‘más justo’ en los gusanos 

¿Por qué algunas personas viven más que otras? Los genes en nuestra secuencia de ADN son importantes, ya que ayudan a evitar enfermedades o a mantener la salud general, pero las diferencias en la secuencia de nuestro genoma por si solas explican menos del 30% de la variación natural de la esperanza de vida humana.

Explorar cómo influye el envejecimiento a nivel molecular puede arrojar luz sobre los mecanismos que influyen en la variación de la esperanza de vida, pero generar datos a la velocidad, escala y calidad necesarias para estudiar esto en humanos es inviable. Por ello, la ciencia recurre a los gusanos (Caenorhabditis elegans). Los humanos comparten mucha de su biología con estas pequeñas criaturas, que también tienen una gran variación natural en la esperanza de vida.

Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha observado a miles de gusanos genéticamente idénticos viviendo en un ambiente controlado. Incluso cuando la dieta, la temperatura y la exposición a depredadores y patógenos son las mismas para todos los gusanos, muchos individuos continúan viviendo por un período de tiempo más largo o más corto que el promedio.

El estudio rastreó la fuente principal de esta variación hasta los cambios en el contenido del ARN mensajero (ARNm) en las células de la línea germinal (aquellas involucradas en la reproducción) y las células somáticas (las células que forman el cuerpo). El equilibrio del ARNm entre los dos tipos de células se altera o se “desacopla” con el tiempo, lo que hace que el envejecimiento sea más rápido en algunos individuos que en otros. Los hallazgos se publican hoy en la revista Cell.

El estudio encontró que la magnitud y velocidad del proceso de desacoplamiento está influenciada por al menos 40 genes diferentes. Estos genes desempeñan muchas funciones diferentes en el cuerpo, desde el metabolismo hasta el sistema neuroendocrino. Sin embargo, el estudio es el primero en mostrar que todos interactúan para hacer que algunos individuos vivan más que otros.

Eliminar algunos genes prolongó la longevidad de un gusano, mientras que eliminar otros la acortó. Los hallazgos sugieren una posibilidad sorprendente: las diferencias naturales observadas en los gusanos que envejecen podrían reflejar aleatoriedad en la actividad de muchos genes diferentes, haciendo que parezca como si los individuos hubieran estado expuestos a la destrucción de muchos genes diferentes.

“Que un gusano viva hasta el día 8 o el día 20 se debe a diferencias aparentemente aleatorias en la actividad de estos genes. Algunos gusanos parecen simplemente tener suerte porque tienen la combinación adecuada de genes activados en el momento adecuado”, afirma el Dr. Matthias Eder, primer autor del artículo e investigador del Centro de Regulación Genómica.

La eliminación de tres genes (aexr-1, nlp-28 y mak-1) tuvo un efecto particularmente dramático en la variación de la esperanza de vida, acortando la variación natural de aproximadamente 8 días a solo 4. En lugar de prolongar las vidas de todos los individuos de manera uniforme, eliminar cualquiera de estos genes aumentó drásticamente la esperanza de vida de los gusanos en el extremo inferior del espectro, mientras que la esperanza de vida de los gusanos más longevos se mantuvo más o menos sin cambios.

Los autores del estudio observaron los mismos efectos en la esperanza de vida saludable, el periodo de tiempo en que un individuo permanece sano, en lugar de simplemente cuánto tiempo está físicamente vivo. Este factor se mide estudiando cuánto tiempo los gusanos mantienen un movimiento vigoroso. Eliminar solo uno de los genes fue suficiente para mejorar desproporcionadamente el envejecimiento saludable en gusanos en el extremo inferior del espectro de salud.

“No se trata de crear gusanos inmortales, sino de hacer del envejecimiento un proceso más equitativo de lo que es actualmente, un juego más justo para todos. En cierto modo, estamos haciendo lo que hacen los médicos, que es coger gusanos que morirían antes que sus coetáneos y hacerlos más saludables, ayudándolos a vivir más cerca del máximo potencial de su esperanza de vida. Básicamente, se trata de hacer que una población sea más homogénea y, además, más longeva”, afirma el Dr. Nick Stroustrup, autor principal del estudio y jefe de grupo en el Centro de Regulación Genómica.

El estudio no aborda por qué eliminar los genes no parece afectar negativamente a la salud del gusano.

“Varios genes podrían considerarse redundantes a partir de cierta edad. También podría ser que estos genes no sean necesarios para individuos que viven en el laboratorio, en condiciones benignas y seguras. En un entorno más natural, estos genes podrían ser más críticos para la supervivencia. Éstas son sólo algunas de las teorías que tenemos”, afirma el Dr. Eder.

El estudio usó un método que mide las moléculas de ARN en diferentes células y tejidos, combinándolo con la ‘Maquina de la Longevidad’, un dispositivo que sigue la vida completa de miles de nematodos a la vez. Los gusanos viven en una placa de Petri alojada dentro de la máquina bajo la atenta mirada de un escáner. El dispositivo toma fotografías de nematodos una vez por hora y recopila muchos datos sobre su comportamiento.

El equipo científico desearía construir una máquina similar para estudiar las causas moleculares del envejecimiento en ratones, que tienen una biología que se parece más a la de los humanos.
 

EN CATALÀ

Aconsegueixen que l'envelliment sigui 'més just' en els cucs

Per què algunes persones viuen més que d'altres? Els gens en la nostra seqüència d'ADN són importants, ja que ajuden a evitar malalties o a mantenir la salut general, però les diferències en la seqüència del nostre genoma per si soles expliquen menys del 30% de la variació natural de l'esperança de vida humana.

Explorar com influeix l'envelliment a nivell molecular pot esclarir els mecanismes que influeixen en la variació de l'esperança de vida, però generar dades a la velocitat, escala i qualitat necessàries per a estudiar això en humans és inviable. Per això, la ciència recorre als cucs (Caenorhabditis elegans). Els humans comparteixen molta de la seva biologia amb aquestes petites criatures, que també tenen una gran variació natural en l'esperança de vida.

Un equip del Centre de Regulació Genòmica (CRG) ha observat milers de cucs genèticament idèntics vivint en un ambient controlat. Fins i tot quan la dieta, la temperatura i l'exposició a depredadors i patògens són les mateixes per a tots els cucs, molts individus continuen vivint per un període de temps més llarg o més curt que la mitjana. 
L'estudi va rastrejar la font principal d'aquesta variació fins als canvis en el contingut de l'ARN missatger (ARNm) en les cèl·lules de la línia germinal (aquelles involucrades en la reproducció) i les cèl·lules somàtiques (les cèl·lules que formen el cos). L'equilibri de l'ARNm entre els dos tipus de cèl·lules s'altera o es "desacobla" amb el temps, cosa que fa que l'envelliment sigui més ràpid en alguns individus que en d'altres. Les troballes es publiquen avui a la revista Cell.

L'estudi va trobar que la magnitud i velocitat del procés de desacoblament està influenciada per almenys 40 gens diferents. Aquests gens exerceixen moltes funcions diferents en el cos, des del metabolisme fins al sistema neuroendocrí. Tanmateix, l'estudi és el primer a mostrar que tots interactuen per fer que alguns individus visquin més que d'altres.

Eliminar alguns gens va prolongar la longevitat d'un cuc, mentre que eliminar-ne d'altres la va escurçar. Les troballes suggereixen una possibilitat sorprenent: les diferències naturals observades en els cucs que envelleixen podrien reflectir aleatorietat en l'activitat de molts gens diferents, fent que sembli com si els individus haguessin estat exposats a la destrucció de molts gens diferents.

"Que un cuc visqui fins al dia 8 o el dia 20 es deu a diferències aparentment aleatòries en l'activitat d'aquests gens. Alguns cucs semblen simplement tenir sort perquè tenen la combinació adequada de gens activats en el moment adequat", afirma el Dr. Matthias Eder, primer autor de l'article i investigador del Centre de Regulació Genòmica.

L'eliminació de tres gens (aexr-1, nlp-28 i mak-1) va tenir un efecte particularment dramàtic en la variació de l'esperança de vida, escurçant la variació natural d'aproximadament 8 dies a només 4. En lloc de prolongar les vides de tots els individus de manera uniforme, eliminar qualsevol d'aquests gens va augmentar dràsticament l'esperança de vida dels cucs a l'extrem inferior de l'espectre, mentre que l'esperança de vida dels cucs més longeus es va mantenir més o menys sense canvis.

Els autors de l'estudi van observar els mateixos efectes en l'esperança de vida saludable, el període de temps en què un individu roman sa, en lloc de simplement quant temps és físicament viu. Aquest factor es mesura estudiant quant temps els cucs mantenen un moviment vigorós. Eliminar només un dels gens va ser suficient per millorar desproporcionadament l'envelliment saludable en cucs a l'extrem inferior de l'espectre de salut.

"No es tracta de crear cucs immortals, sinó de fer de l'envelliment un procés més equitatiu del que és actualment, un joc més just per a tothom. En certa manera, estem fent el que fan els metges, que és agafar cucs que moririen abans que els seus coetanis i fer-los més saludables, ajudant-los a viure més a prop del màxim potencial de la seva esperança de vida. Bàsicament, es tracta de fer que una població sigui més homogènia i, a més, més longeva", afirma el Dr. Nick Stroustrup, autor principal de l'estudi i cap de grup al Centre de Regulació Genòmica.

L'estudi no aborda per què eliminar els gens no sembla afectar negativament la salut del cuc.

"Diversos gens podrien considerar-se redundants a partir de certa edat. També podria ser que aquests gens no siguin necessaris per a individus que viuen al laboratori, en condicions benignes i segures. En un entorn més natural, aquests gens podrien ser més crítics per a la supervivència. Aquestes són només algunes de les teories que tenim", afirma el Dr. Eder.

L'estudi va utilitzar un mètode que mesura les molècules d'ARN en diferents cèl·lules i teixits, combinant-lo amb la 'Maquina de la Longevitat', un dispositiu que segueix la vida completa de milers de nematodes alhora. Els cucs viuen en una placa de Petri allotjada dins la màquina sota l'atenta mirada d'un escàner. El dispositiu pren fotografies de nematodes una vegada per hora i recopila moltes dades sobre el seu comportament.

L'equip científic desitjaria construir una màquina similar per estudiar les causes moleculars de l'envelliment en ratolins, que tenen una biologia que s'assembla més a la dels humans.