EN ESPAÑOL/EN CATALÀ

Research published today in Science Advances sheds new light on the molecular machinery that enables the shape, growth and movement of neurons. It is the first time scientists have revealed how the brain shuttles genetic code within its cells, a process believed to be crucial for the formation and storage of long-term memories.

Brain cells, also known as neurons, are complex, specialised cells with long branches. To grow, neurons build proteins at specific locations of a branch so that they can form new protrusions, control the direction they move in and establish connections with other neurons. This process is especially important during brain development, helping different types of neurons find their place in the wider brain tissue. The genetic blueprint to build thousands of different types of useful proteins continuously travel around the cell’s branches in the form of mRNA, which is genetic information copied from DNA.

How neurons, the longest type of animal cell, get the correct genetic blueprints to the right place at the right time is an unanswered question. It was thought that they are transported by kinesins, elongated proteins with two feet that walk one foot over another to a target destination, but there was no direct evidence to prove this. Every living cell has a network of self-assembling highways to transport large molecular materials from one side to the other. Different vehicles busily move thousands of different cargoes around, with kinesins being the most common type.

Now scientists at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have found that a type of kinesin called KIF3A/B can transport mRNAs, using another protein called adenomatous polyposis coli (APC) as an adaptor that binds both the kinesin and the mRNA-cargo. The proteins transport at least two types of mRNA which code for tubulin and actin, two types of proteins that neurons use to build their cellular skeleton. This is essential to shape the cell so that it can form new connections with other neurons.

The findings are of interest because mRNAs play a key role in the storage and formation of memories. Previous studies show that mRNAs coding for the protein beta-actin continuously travel along synapses, the junction between two neurons. When synapses repeatedly receive a signal, the mRNA is used to make beta-actin proteins, which are important for reinforcing synapses and strengthening the attachment between two neurons. Repeatedly stimulating a synapse continuously reinforces the junction, which is thought to be how memories form.

“Spanish neuroscientist Santiago Ramon y Cajal first proposed that our brains store memories by strengthening neuronal synapses, changing shape so that brain cells would firmly grasp one another and conduct signals more efficiently,” says Sebastian Maurer, researcher at the Centre for Genomic Regulation and lead author of the study. “More than a century later we are describing one essential mechanism likely underlying his theories, showing just how ahead of his time he was.”

The researchers synthetically recreated cellular self-assembling highways using pure components in a test tube, revealing the function of individual building blocks and how they work together to transport mRNAs. Purified proteins suspected to be important for neuronal mRNA transport were labelled with different fluorescent dyes and studied with a highly sensitive microscope that can detect the rapid movement of single molecules.

The researchers found that mRNAs and their adaptor APC switch on the kinesin’s ignition, activating the protein. Transported mRNAs were found to have a special localization signal that control the efficiency by which different mRNAs are loaded onto the kinesin. Even slight alterations to this signal affected the mRNA’s journey to its target destination, showing the sophisticated mechanisms brain cells develop to control the logistics of thousands of different messages. When not carrying cargo, the kinesins shifted to energy saving mode to save fuel until their next job.

“Finding the exact vehicle needed to transport mRNA is like looking for a needle in a haystack, which is why most people thought what it was impossible” says Sebastian Mauer. “But we did it, which would not have been possible without the CRG or the Spanish government’s public funding for risky projects.”

“We will continue to investigate the transport systems that make up a neuron’s complex logistical network. Understanding the molecular machinery underlying the development of brain cells will be key to combating global challenges like dementia and neurogenerative diseases.”

Neuronas y memoria: nuevas pistas sobre cómo se crean los recuerdos

Una investigación publicada hoy en Science Advances desvela la maquinaria molecular que determina la forma, el crecimiento y el movimiento de las neuronas. Es la primera vez que los científicos revelan cómo el cerebro transporta código genético dentro de sus células, un proceso esencial para la formación y el almacenamiento de recuerdos a largo plazo.

Las células cerebrales, también conocidas como neuronas, son células complejas con largas ramas llamadas dendritas. Para crecer, las neuronas construyen proteínas en lugares específicos de una dendrita, que las ayuda a crear nuevas protuberancias, controlar la dirección en la que se mueven y establecer conexiones con otras neuronas. El proceso es de particular importancia durante el desarrollo del cerebro, ayudando a las neuronas a encontrar su espacio en el tejido cerebral. El plan genético para construir miles de diferentes tipos de proteínas útiles viaja continuamente alrededor de las ramas de la célula en forma de ARN mensajero (ARNm), que es información genética copiada del ADN.

Cómo las neuronas, que son las células animales más largas, consiguen que el plan genético llegue al lugar debido en el tiempo debido es una pregunta aún sin resolver. Se creía que es transportado por kinesinas, proteínas largas con dos patas que caminan con un pie en frente al otro para llegar a un destino, pero no hay pruebas directas para demostrarlo. Cada célula viva tiene una red de autopistas auto ensambladas para transportar materiales moleculares de gran tamaño de un lado al otro. Los diferentes vehículos mueven bulliciosamente miles de cargamentos, y las kinesinas son el tipo de vehículo más común.

Ahora, científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona han descubierto que una kinesina llamada KIF3A/B puede transportar ARNm con la combinación de otra proteína llamada adenomatous polyposis coli (APC) como un adaptador que une la kinesina y el cargamento de ARNm. Las proteínas transportan al menos dos tipos de ARNm que codifican para tubulina y actina, dos tipos de proteína que las neuronas usan para construir su esqueleto celular. Son esenciales para dar forma a la célula para que puedan establecer nuevas conexiones con otras neuronas.

Los resultados son interesantes ya que el ARNm tiene un papel importante en el almacenamiento y la formación de la memoria. Estudios previos muestran que los ARNms que codifican para la proteína beta-actina viajan de manera continua en las sinapsis de una célula cerebral, que es el espacio donde se unen dos neuronas. Cuando las sinapsis reciben repetidamente una señal, los ARNms se usan para construir proteínas de beta-actina, que son importantes para reforzar las sinapsis y estrechar la conexión entre dos neuronas. Estimular las sinapsis repetidamente refuerza la conexión y se cree que así es cómo se crean recuerdos.

“Santiago Ramón y Cajal fue el primero en describir la idea de que nuestros cerebros almacenan recuerdos reforzando las sinapsis neuronales, lo que hace que las células cerebrales cambien de forma para que puedan agarrarse una a la otra y conducir señales con más eficacia,” declara Sebastian Maurer, investigador del Centro de Regulación Genómica y autor principal del estudio. “Más de un siglo después estamos describiendo un mecanismo esencial que probablemente subyace a sus teorías, mostrando cuán adelantado estaba a su tiempo.”

Los investigadores recrearon las autopistas celulares auto ensambladas de manera sintética usando componentes puros en un tubo de ensayo, revelando la función de las moléculas y cómo trabajan juntas para transportar ARNm. Las proteínas purificadas, que se sospecha que son importantes para el transporte de ARNm en neuronas, eran marcadas con tintes fluorescentes y estudiadas con microscopía de alta sensibilidad que detecta el movimiento rápido de moléculas solas.

Los investigadores encontraron que el ARNm y su adaptador APC activan el encendido de la kinesina, activando la proteína. Los ARNm transportados tienen una señal de localización especial que controla la eficiencia de cómo se carga mercancía sobre una kinesina. La mínima alteración de la señal afecta el viaje del ARNm a su destino, mostrando los sofisticados mecanismos de las neuronas para controlar la logística de enviar miles de mensajes diferentes. Cuando no transportan cargamento las kinesinas cambian a un modo de ahorro energético y guardan combustible para el siguiente trabajo.

“Encontrar el vehículo exacto que transporta ARNm es como buscar una aguja en un pajar, por lo que casi todos pensaban que era imposible,” comenta Sebastian Maurer, “pero se hizo, y no habría sido posible sin el CRG o la inversión que hace el gobierno español en proyectos de alto riesgo.”

“Continuaremos investigando los sistemas de transporte que forman la compleja red logística de una neurona. Comprender la maquinaria molecular que ayuda al desarrollo de neuronas es clave para combatir retos globales como la demencia y las enfermedades neurodegenerativas.”

Neurones i memòria: noves pistes sobre com es creen els records

Una investigació publicada avui a Science Advances desvela la maquinària molecular que determina la forma, el creixement i el moviment de les neurones. És el primer cop que els científics revelen com el cervell transporta codi genètic dins de les seves cèl·lules, un procés essencial per a la formació i l’emmagatzemat de records a llarg termini.

Les cèl·lules cerebrals, també conegudes com a neurones, són cèl·lules complexes amb llargues branques que s’anomenen dendrites. Per créixer, les neurones construeixen proteïnes en llocs específics d’una dendrita, que les ajuda a crear noves protuberàncies, controlar la direcció en la que es mouen i establir connexions amb altres neurones. El procés és de particular importància durant el desenvolupament del cervell, ajudant a les neurones a trobar el seu espai al teixit cerebral. El pla genètic per construir milers de diferents tipus de proteïnes útils viatja contínuament al voltant de les branques de la cèl·lula en forma d’ARN missatger (ARNm), que és informació genètica copiada de l’ADN.

La manera com les neurones, que són les cèl·lules animals més llargues, aconsegueixen que el pla genètic arribi al seu destí en el temps adequat és una pregunta encara sense resoldre. Es creu que és transportat per kinesines, proteïnes llargues amb dues potes que caminen amb un peu davant de l’altre, per arribar a una destinació, però no hi ha proves directes per demostrar-ho. Cada cèl·lula viva te una xarxa d’autopistes auto assemblades per transportar materials moleculars de gran mida d’un lloc a l’altre. Els diferents vehicles mouen bulliciosament milers de carregaments i les kinesines són el tipus de vehicle més comú.

Ara, científics del Centre de Regulació Genòmica (CRG) a Barcelona han descobert que una kinesina anomenada KIF3A/B pot transportar ARNm amb la combinació d’una altre proteïna que es diu adenomatous polyposis coli (APC) com un adaptador que uneix la kinesina i el carregament d’ARNm. Les proteïnes transporten com a mínim dos tipus d’ARNm que codifiquen per tubulina i actina, dos tipus de proteïna que les neurones utilitzen per construir el seu esquelet cel·lular. Són essencials per donar forma a la cèl·lula per que pugui establir noves connexions amb altres neurones.

Els resultats són interessants ja que l’ARNm té un paper important en l’emmagatzemat i la formació de la memòria. Estudis previs mostren que els ARNms que codifiquen per a la proteïna beta-actina viatgen de manera continua en les sinapsis d’una cèl·lula cerebral, que és l’espai on s’ajunten dues neurones. Quan les sinapsis reben repetidament un senyal, els ARNms s’utilitzen per construir proteïnes de beta-actina, que són importants per reforçar les sinapsis i estrènyer la connexió entre dues neurones. Estimular les sinapsis repetidament reforça la connexió i es creu que així és com es creen els records.

“Santiago Ramón y Cajal va ser el primer en descriure la idea de que els nostres cervells guarden records reforçant les sinapsis neuronals, el que fa que les cèl·lules cerebrals canviïn de forma per a poder-se agafar l’una a l’altre i conduir senyals amb més eficàcia,” declara Sebastian Maurer, investigador del Centre de Regulació Genòmica i autor principal de l’estudi. “Més d’un segle després estem descrivint un mecanisme essencial probablement subjacent a les seves teories i que mostra com d’avançat estava al seu temps.”

Els investigadors van recrear les autopistes cel·lulars auto assemblades de manera sintètica fent servir components purs en un tub d’assaig, revelant la funció de les molècules i com treballen juntes per transportar ARNm. Les proteïnes purificades, que se sospita que són importants per al transport d’ARNm en neurones, eren marcades amb tints fluorescents i estudiades amb microscòpia d’alta sensibilitat que detecta el moviment ràpid de molècules soles.

Els investigadors van trobar que l’ARNm i el seu adaptador APC activen l’encesa de la kinesina, activant la proteïna. Els ARNm transportats tenen un senyal de localització especial que controla l’eficiència de com es carrega mercaderia sobre una kinesina. La mínima alteració del senyal afecta el viatge de l’ARNm a la seva destinació, mostrant els sofisticats mecanismes de les neurones per controlar la logística d’enviar milers de missatges diferents. Quan no transporten carregament, les kinesines canvien a un mode d’estalvi energètic i guarden combustible per a la següent feina.

“Trobar el vehicle exacte que transporta ARNm és com buscar una agulla en un paller, pel que quasi tothom pensava que era impossible,” comenta Sebastian Maurer, “però es va fer i no hauria estat possible sense el CRG o la inversió que fa el govern espanyol en projectes d’alt risc.”

“Continuarem investigant els sistemes de transport que formen la complexa xarxa logística d’una neurona. Comprendre la maquinària molecular que ajuda al desenvolupament de neurones és clau per combatre reptes globals com la demència i les malalties neuro-degeneratives.”