Our genome contains DNA fragments called retrotransposons, which can move around the genome and alter gene expression. Now, a study conducted by IrsiCaixa —a centre jointly supported by the "la Caixa" Foundation and the Department of Health of the Generalitat de Catalunya— and the Centre for Genomic Regulation (CRG) demonstrates for the first time that these retrotransposons are abnormally expressed in Down syndrome.

We know that these DNA fragments can alter gene expression when they move," says Alessandra Borgognone, senior researcher at IrsiCaixa. The team has identified, in a mouse model of Down syndrome, that some genes related to neurological deterioration are overexpressed, contributing to the pathology associated with this syndrome. The results, published in Frontiers in Aging Neuroscience, show that administering lamivudine, an antiretroviral against HIV, normalizes the expression of some of these genes. These findings align with previous studies where an improvement in cognitive ability was observed in preclinical models following treatment with lamivudine.

Retrotransposons act similarly to viruses, but without infective capacity. These DNA fragments, like viruses, can copy themselves and insert into new genome regions, altering gene expression. Lamivudine is an antiretroviral that, besides preventing HIV replication, inhibits this "copy and paste" process, i.e., the movement of retrotransposons. "We wanted to demonstrate if there was really an increase in retrotransposon activity in Down syndrome and see what happened if we prevented their activity," says Aleix Elizalde-Torrent, senior researcher at IrsiCaixa.

Retrotransposons and deregulated genes that could be normalized with lamivudine
The research team analyzed gene expression in brain tissues of preclinical Down syndrome models and found that many of these mobile DNA fragments are overexpressed compared to normal mice. They also identified a dysregulation of numerous genes crucial for neuronal function, especially on mouse chromosomes 16 and 17, equivalent to human chromosome 21, altered in Down syndrome.

"Until now, it had not been shown that these retrotransposons were altered in Down syndrome, opening new treatment possibilities with lamivudine," says Dr. Mara Dierssen, researcher at the Centre for Genomic Regulation and co-author of the study. The results indeed align with Dierssen's comments, as mice that received lamivudine recovered the correct expression of some altered genes in the Down syndrome mouse model.

Extending the potential of lamivudine to other diseases
People with Down syndrome tend to age prematurely, and many develop Alzheimer's-like characteristics from age 40. The results indicate an overexpression of genes like App, Ets2, and Olig2, related to Alzheimer's development, cell death, and neuronal development defects, respectively.

"This suggests that lamivudine not only has potential in treating Down syndrome but could also slow Alzheimer's progression and prevent aging," asserts Bonaventura Clotet, director of IrsiCaixa. While more research is needed to fully understand how retrotransposons affect gene expression in Down syndrome, these results highlight their crucial role and the promising future of lamivudine in treating neurological diseases and aging. The team is currently continuing the study of lamivudine in Alzheimer's patients in collaboration with the Pasqual Maragall Foundation.

EN CASTELLANO

El síndrome de Down se relaciona por primera vez con fragmentos móviles de ADN, que se podrían frenar con lamivudina

Nuestro genoma contiene fragmentos de ADN llamados retrotransposones, que tienen la capacidad de moverse por el genoma y alterar la expresión de genes. Ahora, un estudio realizado por IrsiCaixa –centro impulsado conjuntamente por la Fundación ”la Caixa” y el Departamento de Salud de la Generalitat de Catalunya– y el Centro de Regulación Genómica (CRG) demuestra por primera vez que estos retrotransposones se expresan de manera anómala en el síndrome de Down.

"Sabemos que, al moverse, estos fragmentos de ADN pueden alterar la expresión de genes”, comenta Alessandra Borgognone, investigadora sénior de IrsiCaixa. El equipo ha identificado, en un modelo preclínico del síndrome de Down, que algunos genes relacionados con el deterioro neurológico están sobreexpresados, contribuyendo a la patología asociada a este síndrome.

Los resultados, publicados en Frontiers in Aging Neuroscience, muestran que la administración de lamivudina, un antirretroviral contra el VIH, normaliza la expresión de algunos de estos genes. Estos hallazgos concuerdan con estudios previos donde se observó una mejora en la memoria de reconocimiento, la actividad locomotora y la ansiedad de modelos preclínicos tras el tratamiento con lamivudina.

La manera de actuar de los retrotransposones es similar a la de los virus, pero sin tener capacidad infectiva. Estos fragmentos de ADN, igual que los virus, pueden copiarse e insertarse en nuevas regiones del genoma, alterando la expresión de genes. La lamivudina es un antirretroviral que, además de evitar la replicación del VIH, inhibe este proceso de “copia y pega”, es decir, el movimiento de los retrotransposones. "Hemos querido estudiar si realmente había un incremento en la actividad de los retrotransposones en el síndrome de Down, y ver qué pasaba si impedíamos su actividad", comenta Aleix Elizalde-Torrent, investigador sénior de IrsiCaixa.

Retrotransposones y genes desregulados que podrían normalizarse con la lamivudina
El equipo investigador analizó la expresión génica en tejidos cerebrales de modelos preclínicos de síndrome de Down y encontró que muchos de estos fragmentos de ADN móviles están sobreexpresados en comparación con ratones normales. Asimismo, se identificó una desregulación de numerosos genes cruciales para la función neuronal, especialmente en los cromosomas 16 y 17 del ratón, equivalente al cromosoma 21 humano, alterado en el síndrome de Down.

"Hasta ahora, no se había demostrado que estos retrotransposones estaban alterados en el síndrome de Down, abriendo nuevas posibilidades de tratamiento con lamivudina", señala Mara Dierssen, investigadora del Centro de Regulación Genómica. Los resultados, de hecho, van en línea con lo que comenta Dierssen, ya que los ratones que recibieron lamivudina recuperaron la correcta expresión de algunos de los genes alterados en el modelo murino de síndrome de Down.

Extensión del potencial de la lamivudina a otras enfermedades
Las personas con síndrome de Down suelen envejecer prematuramente y muchas desarrollan características similares al Alzheimer a partir de los 40 años. Los resultados indican una sobreexpresión de genes como el App, Ets2 y Olig2, relacionados con el desarrollo de Alzheimer, la muerte celular y defectos en el desarrollo neuronal, respectivamente.

"Esto sugiere que la lamivudina no solo tiene potencial en el tratamiento del síndrome de Down, sino que también podría frenar la progresión del Alzheimer y prevenir el envejecimiento", afirma Bonaventura Clotet, director de IrsiCaixa. Aunque se necesita más investigación para comprender plenamente cómo los retrotransposones afectan a la expresión génica en el síndrome de Down, estos resultados resaltan su papel crucial y el prometedor futuro de la lamivudina en el tratamiento de enfermedades neurológicas, así como en el envejecimiento.

El equipo multicéntrico constituido por la Fundación Pasqual Maragall, el Centro de Regulación Genómica, la Unidad de Alzheimer del Servicio de Neurología de Can Ruti e IrsiCaixa seguirán esta línea de trabajo y llevarán a cabo un estudio en humanos que sufren estadios muy iniciales de Alzheimer. Con este estudio se podrán evaluar marcadores presentes en el plasma y las células para predecir y analizar la respuesta al tratamiento.

EN CATALÀ

La síndrome de Down es relaciona per primera vegada amb fragments mòbils d'ADN, que es podrien frenar amb lamivudina

El nostre genoma conté fragments d'ADN anomenats retrotransposons, que tenen la capacitat de moure's pel genoma i alterar l'expressió de gens. Ara, un estudi realitzat per IrsiCaixa –centre impulsat conjuntament per la Fundació ”la Caixa” i el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya– i el Centre de Regulació Genòmica (CRG) demostra per primera vegada que aquests retrotransposons s'expressen de manera anòmala a la síndrome de Down.

"Sabem que, en moure's, aquests fragments d'ADN poden alterar l'expressió de gens", comenta Alessandra Borgognone, investigadora sènior d'IrsiCaixa. L'equip ha identificat, en un model preclínic de la síndrome de Down, que alguns gens relacionats amb el deteriorament neurològic estan sobreexpressats, contribuint a la patologia associada a aquesta síndrome.

Els resultats, publicats a Frontiers in Aging Neuroscience, mostren que l'administració de lamivudina, un antiretroviral contra el VIH, normalitza l'expressió d'alguns d'aquests gens. Aquestes troballes concorden amb estudis previs on es va observar una millora en la memòria de reconeixement, la activitat motora i la ansietat de models preclínics després del tractament amb lamivudina.

La manera d’actuar dels retrotransposons és similar a la dels virus, però sense tenir capacitat infectiva. Aquests fragments d'ADN, igual que els virus, es poden copiar i inserir en noves regions del genoma, alterant l'expressió de gens. La lamivudina és un antiretroviral que, a més d'evitar la replicació del VIH, inhibeix aquest procés de “còpia i enganxa”, és a dir, el moviment dels retrotransposons. "Hem volgut estudiar si realment hi havia un increment en l'activitat dels retrotransposons a la síndrome de Down, i veure què passava si impedíem la seva activitat", comenta Aleix Elizalde-Torrent, investigador sènior d'IrsiCaixa.

Retrotransposons i gens desregulats que podrien normalitzar-se amb la lamivudina
L’equip investigador va analitzar l’expressió gènica en teixits cerebrals de models preclínics de síndrome de Down i va trobar que molts d’aquests fragments d’ADN mòbils estan sobreexpressats en comparació amb ratolins normals. Així mateix, es va identificar una desregulació de nombrosos gens crucials per a la funció neuronal, especialment en els cromosomes 16 i 17 del ratolí, equivalent al cromosoma 21 humà, alterat a la síndrome de Down.

"Fins ara, no s'havia demostrat que aquests retrotransposons estaven alterats a la síndrome de Down, obrint noves possibilitats de tractament amb lamivudina", assenyala Mara Dierssen, investigadora del Centre de Regulació Genòmica. Els resultats, de fet, van en línia amb el que comenta Dierssen, ja que els ratolins que van rebre lamivudina van recuperar la correcta expressió d'alguns dels gens alterats al model murí de síndrome de Down.

Extensió del potencial de la lamivudina a altres malalties
Les persones amb síndrome de Down solen envellir prematurament i moltes desenvolupen característiques semblants a l'Alzheimer a partir dels 40 anys. Els resultats indiquen una sobreexpressió de gens com l'App, Ets2 i Olig2, relacionats amb el desenvolupament d'Alzheimer, la mort cel·lular i defectes en el desenvolupament neuronal, respectivament.

"Això suggereix que la lamivudina no només té potencial en el tractament de la síndrome de Down, sinó que també podria frenar la progressió de l'Alzheimer i prevenir l'envelliment", afirma Bonaventura Clotet, director d'IrsiCaixa. Tot i que cal més investigació per comprendre plenament com els retrotransposons afecten l'expressió gènica a la síndrome de Down, aquests resultats ressalten el seu paper crucial i el prometedor futur de la lamivudina en el tractament de malalties neurològiques, així com en l'envelliment.

L’equip multicèntric constituït per la Fundació Pasqual Maragall, el Centre de Regulació Genòmica, la Unitat d’Alzheimer del Servei de Neurologia de Can Ruti i IrsiCaixa seguiran aquesta línia de treball i duran a terme un estudi en humans que pateixen estadis molt inicials d’Alzheimer. Amb aquest estudi es podran avaluar marcadors presents al plasma i a les cèl·lules per predir i analitzar la resposta al tractament.