There are hundreds of genetic variants that influence an individual’s predisposition to type-1 and type-2 diabetes. Individually, each variant has a small effect, but collectively they have a large impact on the susceptibility of the disease.

The mechanisms of action of these variants are a mystery because the vast majority are located in genomic regions that do not code for proteins, a vast area that covers 98% of the human genome. Understanding how these variants shape diabetes risk could identify genes that could help develop new treatments that tackle the root mechanisms of diabetes, a major public health problem worldwide.

In recent years, non-protein coding sequences have been shown to be critical for how genes are regulated and expressed. Some DNA variants that affect diabetes risk are now known to influence whether a gene is expressed at higher or lower levels in insulin-producing islet beta cells.

Another potential mechanism whereby non-coding DNA variants might influence disease risk is through effects on RNA splicing, a process that allows cells to produce more than one type of RNA molecule from a single gene. It is known that when the regulation of RNA splicing fails, it can lead to diseases as varied as cancer and motor neuron disease.

A research group led by Dr. Jorge Ferrer, senior researcher at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and CIBERDEM, hypothesised that genetic variants that regulate RNA splicing could affect the transcription of genes linked to type-1 and type-1 diabetes risk.

Previous studies have comprehensively charted the location of genetic variants that regulate RNA splicing across different human tissues. However, these research efforts stopped short of comprehensively analysing pancreatic islets, specialised cells in the pancreas that include beta cells which create and secrete the hormone insulin.

Dr. Ferrer’s team overcame this hurdle by obtaining RNA sequence data and genotype information from the pancreatic islets of nearly 400 human donors. They used this data to develop the most comprehensive atlas of genetic variants that regulate RNA splicing in pancreatic islets to date. In parallel, they also analysed an atlas of genetic variants that influence the expression of genes linked to type-1 and type-2 diabetes risk.

When analysing both atlases and how the genetic variants interact, the researchers revealed new biological mechanisms. For example, previous studies have shown that disrupting the function of the ERO1B gene can lead to glucose intolerance in mutant mice. Using the atlas, the researchers were able to show that genetic variation affects the gene’s RNA splicing, with some variants predisposing cells to creating a version of ERO1B protein that is shorter and likely non-functional.

By adding RNA splicing variation to the spectrum of molecular mechanisms that underlie T2D predisposition, the researchers hope the atlas serves a useful resource to better understanding the complex genetics that underpin the biology of diabetes with the aim of developing new therapies.

“Gene targets that are nominated based on human genetic evidence double their likelihood of success in drug development pipelines,” explains  Dr.Silvia Bonàs Guarch, co-corresponding author of the stuidy. “Our work opens the door for novel therapeutic approaches that capitalize on the widespread influence of splicing in pancreatic islet biology and diabetes.”

The research was published in the journal Genome Biology on the 15th of September 2022. Goutham Atla is first author of the study, with Dr. Jorge Ferrer and Dr. Silvia Bonàs as co-corresponding author. The work was supported by the Ministerio de Ciencia e Innovación, the Medical Research Council and the European Research Council.
 

EN CASTELLANO

La regulación genómica del splicing de ARN influye en el riesgo de padecer la diabetes

Hay cientos de variantes genéticas que influyen en la predisposición de un individuo a la diabetes tipo 1 y tipo 2. A nivel individual, cada variante tiene un pequeño efecto, pero colectivamente tienen un gran impacto en la susceptibilidad de la enfermedad.

Los mecanismos de acción de estas variantes son un misterio porque la gran mayoría están ubicadas en regiones genómicas que no codifican para proteínas, una vasta área que cubre el 98% del genoma humano. Una mayor comprensión de cómo estas variantes contribuyen al riesgo de padecer diabetes podría contribuir a identificar genes y desarrollar nuevos tratamientos que aborden los mecanismos que originan la diabetes, un importante problema de salud pública en todo el mundo.

En los últimos años, se ha demostrado que las secuencias que no codifican proteínas son fundamentales para la forma en que se regulan y expresan los genes. También se sabe que algunas variantes de ADN que afectan al riesgo de padecer diabetes influyen en si un gen se expresa en niveles más altos o más bajos en las células beta de los islotes pancreáticos que producen insulina.

Otro mecanismo por el cual las variantes de ADN no codificantes podrían influir en el riesgo de padecer la enfermedad es a través de los efectos en el splicing del ARN, un proceso que permite que las células produzcan más de un tipo de molécula de ARN a partir de un solo gen. Cuando falla la regulación del splicing del ARN, esto da lugar a enfermedades tan variadas como el cáncer y la enfermedad de la motoneurona.

Un equipo de investigación liderado por el Dr. Jorge Ferrer, investigador principal del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), planteó la hipótesis de que las variantes genéticas que regulan el splicing del ARN podrían afectar a la transcripción de genes relacionados con el riesgo de padecer diabetes tipo 1 y tipo 2.

Estudios previos han trazado la ubicación de las variantes genéticas que regulan el splicing en diferentes tejidos humanos. Sin embargo, estos esfuerzos de investigación no llegaron a analizar exhaustivamente los islotes pancreáticos, células especializadas en el páncreas que incluyen células beta que crean y secretan la hormona insulina.

El equipo del Dr. Ferrer hizo frente a este obstáculo obteniendo los datos de secuencias de ARN e información de genotipos de los islotes pancreáticos de casi 400 donantes humanos. Utilizaron estos datos para desarrollar el atlas más completo de variantes genéticas que regulan el splicing de ARN en los islotes pancreáticos hasta la fecha. Paralelamente, también analizaron un atlas de variantes genéticas que influyen en la expresión de genes relacionados con el riesgo de padecer diabetes tipo 1 y tipo 2.

Al analizar ambos atlas y cómo interactúan las variantes genéticas, el equipo científico descubrió nuevos mecanismos biológicos. Por ejemplo, estudios previos han demostrado que la interrupción de la función del gen ERO1B puede provocar intolerancia a la glucosa en modelos de ratón. Usando el atlas, el estudio demuestra que la variación genética afecta al splicing del ARN del gen, con algunas variantes que predisponen a las células a crear una versión de la proteína ERO1B que es más corta y probablemente no funcional.

Al agregar la variación de splicing de ARN al espectro de mecanismos moleculares que subyacen a la predisposición a la diabetes tipo 2, el equipo científico espera que el atlas sirva como un recurso útil para comprender mejor la compleja genética que sustenta la biología de la diabetes, todo con el objetivo de desarrollar nuevas terapias.

“Los objetivos genéticos que se proponen en función de la evidencia genética humana duplican su probabilidad de éxito en las líneas de desarrollo de fármacos”, afirma la Dra.Silvia Bonàs Guarch. “Nuestro trabajo abre la puerta a nuevos enfoques terapéuticos que aprovechan la gran influencia del splicing en la biología de los islotes pancreáticos y la diabetes”.
La investigación se publicó en la revista Genome Biology el 15 de septiembre de 2022. Goutham Atlas es el primer autor del estudio, con Jorge Ferrer y Silvia Bonàs como coautores principales. El trabajo fue apoyado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Consejo de Investigación Médica y el Consejo Europeo de Investigación.
 

EN CATALÀ

La regulació genòmica de l’splicing d’ARN influeix en el risc de patir diabetis

Hi ha centenars de variants genètiques que influeixen en la predisposició  d’un individu a la diabetis tipus 1 i tipus 2. A nivell individual, cada variant té un petit efecte, però col·lectivament tenen un gran impacte en la susceptibilitat a la malaltia.

Els mecanismes d’acció d’aquestes variants són un misteri perquè la gran majoria estan ubicades en regions genòmiques que no codifiquen per a proteïnes, una vasta àrea que cobreix el 98% del genoma humà. Una major comprensió de com aquestes variants contribueixen al risc de patir diabetis podria contribuir a identificar gens i desenvolupar nous tractaments que abordin els mecanismes que originen la diabetis, un important problema de salut pública a tot el món.

En els darrers anys, s’ha demostrat que les seqüències que no codifiquen proteïnes són fonamentals per a la manera en què es regulen i expressen els gens. També se sap que algunes variants d’ADN que intervenen en el risc de patir diabetis influeixen en si un gen s’expressa en nivells més alts o més baixos en les cèl·lules beta dels illots pancreàtics que produeixen insulina.

Un altre mecanisme pel qual les variants d’ADN no codificants podrien influir en el risc de patir la malaltia a través dels efectes en l’splicing de l’ARN, un procés que permet que les cèl·lules produeixin més d’un tipus de molècula d’ARN a partir d’un sol gen. Quan falla la regulació de l’splicing de l’ARN, això dóna lloc a malalties tan variades com el càncer i la malaltia de la motoneurona.

Un equip de recerca liderat pel Dr. Jorge Ferrer, investigador principal del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), plantejà la hipòtesi de què les variants genètiques que regulen l’splicing de l’ARN podrien afectar a la transcripció de gens relacionats amb el risc de patir diabetis tipus 1 i tipus 2.

Estudis previs han traçat la ubicació de les variants genètiques que regulen l’splicing en diferents teixits humans. Tanmateix, aquests esforços de recerca no arribaren a analitzar exhaustivament els illots pancreàtics, cèl·lules especialitzades en el pàncrees que inclouen cèl·lules beta que creen i secreten l’hormona insulina.

L’equip del Dr. Ferrer afrontà aquest obstacle obtenint les dades de seqüències d’ARN i informació de genotips dels illots pancreàtics de gairebé 400 donants humans. Empraren aquestes dades per a desenvolupar l’atles més complet de variants genètiques que regulen l’splicing d’ARN en els illots pancreàtics fins al dia d’avui. Paral·lelament, també analitzaren un atles de variants genètiques que influeixen en l’expressió de gens relacionats amb el risc de patir diabetis tipus 1 i tipus 2.

En analitzar ambdós atles i com interactuen les variants genètiques, l’equip científic descobrí nous mecanismes biològics. Per exemple, estudis previs han demostrat que la interrupció de la funció del gen ERO1B pot provocar intolerància a la glucosa en models de ratolí. Emprant l’atles, l’estudi demostra que la variació genètica afecta l’splicing de l’ARN del gen, amb algunes variants que predisposen a les cèl·lules a crear una versió de la proteïna ERO1B que és més curta i probablement no funcional.

En agregar la variació d’splicing d’ARN a l’espectre de mecanismes moleculars que hi ha al darrere la predisposició a la diabetis tipus 2, l’equip científic espera que l’atles serveixi com a un recurs útil per a comprendre millor la complexa genètica que sustenta la biologia de la diabetis, tot amb l’objectiu de desenvolupar noves teràpies.

“Els objectius genètics que es proposen en funció de l’evidència genètica humana dupliquen la seva probabilitat d’èxit en les línies de desenvolupament de fàrmacs”, afirma la Dra. Sílvia Bonàs-Guarch. “El nostre estudi obre la porta a nous enfocaments terapèutics que aprofitin la gran influència de l’splicing en la biologia dels illots pancreàtics i la diabetis”.

La recerca es publicà a la revista Genome Biology el 15 de setembre de 2022. Goutham Atlas és el primer autor de l’estudi, amb Jorge Ferrer i Sílvia Bonàs com a co-autors principals. L’estudi rebé el suport del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Consejo de Investigación Médica i el Consell Europeu de Recerca.