EN CASTELLANO/EN CATALÀ

• A study published in the journal eLife made all the possible mutations in the amyloid beta peptide and tested how they influence its aggregation into plaques, a pathological hallmark of Alzheimer’s disease.
• The comprehensive mutation map, which is the first of its kind, has the potential to help clinical geneticists predict whether the mutations found in amyloid beta can make an individual more prone to developing Alzheimer’s disease later in life.
• The complete atlas of mutations will also help researchers better understand the biological mechanisms that control the onset of the disease. 

“The genetic sequencing of individuals is increasingly common. As a result, we are finding more and more mutations, yet we lack the criteria to predict their outcome. Are they pathogenic and require intervention? Or are they neutral or benign?” says Benedetta Bolognesi, one of the lead authors of the study and Junior Group Leader at the Institute for Bioengineering of Catalonia, IBEC. “Specialists can use this map proactively to interpret the effect of a mutation so that when it is found in an individual we already know what it means and hopefully what to do. Similar maps have been built for the BRCA1 gene and breast cancer in the past and it is exciting we can replicate this for Alzheimer’s disease.”

According to Ben Lehner, ICREA Research Professor at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and co-author of the study, “This is the first large-scale analysis and first comprehensive map of how mutations promote and prevent a protein to form amyloid fibrils, giving us unprecedented insight into this mechanism, which also represents the main therapeutic target in Alzheimer’s disease”.

Alzheimer’s disease is the most common form of dementia, a neurodegenerative disease that affects more than 50 million people around the world. Many clinical trials have been performed worldwide but there is no known prevention or cure for the disease. The biological processes underlying Alzheimer’s disease are associated with the deposition of protein clumps, also known as plaques or amyloid fibrils, in the brain. These plaques are mainly composed of the amyloid beta peptide (Aß) and their generation is toxic to neurons. In normal conditions amyloid beta peptides are soluble, but in the context of the disease they attach to one another, aggregating and forming long insoluble fibril clumps, in a process that once started is self-perpetuating.

Previous studies have shown that some inherited and particularly aggressive rare forms of Alzheimer’s disease are caused by mutations in the gene encoding the amyloid beta peptide. Now researchers at the IBEC and CRG present the first comprehensive map of how mutations affect the formation of amyloid beta peptide plaques and influence the onset of Alzheimer’s disease.

The researchers quantified all possible mutations in the amyloid beta peptide and how this influenced the formation of aggregates by using a cell-based high throughput system where the growth of cells depends on the aggregation of the different versions of Aß inside them. This allowed them to test the effects of more than 14,000 different versions of Aß in a single experiment. 

This revealed that Aß42, the most abundant form of Aß peptide, has a modular organization; the aggregation rate can increase with mutations in the beginning of the peptide while it decreases when mutations occur in the final and hydrophobic region of the peptide. Researchers also found that the electric charge of the peptide plays an important role in preventing aggregation.

The researchers also looked at all fourteen known mutations in the Aß peptide that cause familial Alzheimer’s disease, an inherited form of the disease. All fourteen of these mutations were found to increase the aggregation of the Aß peptide. According to the authors, this is a very important finding that suggests that the biochemical mechanism observed in this work is very similar, and maybe the same, as the one that causes the human disease.

"These mutations are extremely rare and underlie a relatively small number of cases of Alzheimer’s disease. However, they will exist in someone who is currently alive on the planet and so we need to be able to predict the harmful ones that will cause Alzheimer’s in some people. This can help us identify early in life the people that are likely to develop the disease so they can take action to prevent this, when this is possible” concludes Benedetta Bolognesi.

These fourteen known mutations are less than 4% of all the mutations that can occur in Aß. This new work measures the effects of all of the >350 additional mutations in Aß , identifying those that accelerate the formation of aggregates and so the mutations that are most likely to cause Alzheimer’s disease.

Mireia Seuma, first author or the work and researcher at IBEC says “We are now looking forward to building maps for other proteins that cause different neurodegenerative diseases like Parkinson’s disease and to seeing the data from our atlas being used in the clinic."

This project is a pilot study for a major international collaboration called the Atlas of Variant Effects (https://www.varianteffect.org/) that aims to characterise the effects of every possible mutation in the human genome and to identify and understand all the mutations that cause thousands of different diseases.

EN CASTELLANO

El primer mapa completo de mutaciones en la placa amiloide abre nuevas vías para la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer 

• Un estudio publicado en la revista eLife analiza todas las posibles mutaciones en el péptido beta amiloide para determinar cómo influyen en su agregación y formación placas, un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer.
• Este primer mapa completo de mutaciones tiene el potencial de ayudar a los genetistas clínicos a predecir si las mutaciones encontradas en el péptido beta amiloide pueden hacer que un individuo sea más propenso a desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el futuro.
• El atlas completo de mutaciones también ayudará a los investigadores a comprender mejor los mecanismos biológicos que controlan la aparición de la enfermedad.

“La secuenciación genética de los individuos es cada vez más común. Como resultado, encontramos cada vez más mutaciones, pero carecemos de los criterios para predecir su resultado. ¿Son malignos y requieren intervención? ¿O son neutrales o benignos? " declara Benedetta Bolognesi, una de las autoras principales del estudio y junior líder de grupo en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña, IBEC. “Los especialistas pueden utilizar este mapa de forma proactiva para interpretar el efecto de una mutación de modo que cuando se encuentre en un individuo ya sepamos lo que significa y, con suerte, qué hacer. Se han construido mapas similares para el gen BRCA1 y el cáncer de mama en el pasado y es emocionante que podamos replicar esto para la enfermedad de Alzheimer ".

Según Ben Lehner, profesor de investigación ICREA en el Centro de Regulación Genómica (CRG) y coautor del estudio, “este es el primer análisis a gran escala y el primer mapa completo de cómo las mutaciones promueven y previenen que una proteína forme fibrillas amiloides, lo que nos da una visión sin precedentes de este mecanismo, que también representa la principal diana terapéutica en la enfermedad de Alzheimer”.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, una enfermedad neurodegenerativa que afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo. Se han realizado muchos ensayos clínicos, pero no existe una prevención o cura conocida para la enfermedad. Los procesos biológicos que causan a la enfermedad de Alzheimer están asociados con el depósito de agregados de proteínas, también conocidas como placas o fibrillas amiloides, en el cerebro. Estas placas se componen principalmente del péptido beta amiloide (Aß) y su generación es tóxica para las neuronas. En condiciones normales, los péptidos beta amiloides son solubles, pero en el contexto de la enfermedad se adhieren entre sí, agregándose y formando grumos de fibrillas largas e insolubles, en un proceso que una vez iniciado se autoperpetúa.

Estudios anteriores han demostrado que algunas formas raras hereditarias y particularmente agresivas de la enfermedad de Alzheimer son causadas por mutaciones en el gen que codifica el péptido beta amiloide. Ahora, los investigadores del IBEC y CRG presentan el primer mapa completo de cómo las mutaciones afectan la formación de placas de péptidos beta amiloides e influyen en la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores cuantificaron todas las posibles mutaciones en el péptido beta amiloide y cómo influyen, en la formación de agregados mediante el uso de un sistema de alto rendimiento basado en células, en el que su crecimiento depende de la agregación de las diferentes versiones de Aß en su interior. Esto les permitió probar los efectos de más de 14.000 versiones diferentes de Aß en un solo experimento.

Esto reveló que el Aß42, la forma más abundante de péptido Aß, tiene una organización modular; la tasa de agregación puede aumentar con mutaciones al comienzo del péptido, mientras que disminuye cuando ocurren mutaciones en la región final e hidrófoba del péptido. Los investigadores también encontraron que la carga eléctrica del péptido juega un papel importante en la prevención de la agregación.

Los investigadores también analizaron las catorce mutaciones conocidas en el péptido Aß que causan la enfermedad de Alzheimer familiar, una forma hereditaria de la enfermedad. Encontraron que las catorce mutaciones aumentan la agregación del péptido Aß. Según los autores, este es un hallazgo muy importante que sugiere que el mecanismo bioquímico observado en este trabajo es muy similar, y tal vez el mismo, al que causa la enfermedad humana.

"Estas mutaciones son extremadamente raras y se relacionan con un número relativamente pequeño de casos de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, algunas ocurrirán sin duda en algún individuo actualmente vivo en el planeta y, por lo tanto, debemos poder predecir las que son dañinas y que causarán la enfermedad. Esto puede ayudarnos a identificar de manera temprana, si una persona tiene probabilidades de desarrollar la enfermedad para así poder tomar medidas preventivas cuando sea posible”, concluye Benedetta Bolognesi.

Estas catorce mutaciones conocidas son menos del 4% de todas las mutaciones que pueden ocurrir en Aß. Este nuevo trabajo mide los efectos de todas las más de 350 mutaciones adicionales en Aß, identificando aquellas que aceleran la formación de agregados y, por lo tanto, las mutaciones que tienen más probabilidades de causar la enfermedad de Alzheimer.

Mireia Seuma, primera autora del trabajo e investigadora del IBEC concluye "ahora estamos deseando construir mapas para otras proteínas que causan diferentes enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y ver que los datos de nuestro atlas se utilizan en la clínica".

Este proyecto es un estudio piloto para una importante colaboración internacional llamada “Atlas of Variant Effects” (https://www.varianteffect.org/) que tiene como objetivo caracterizar los efectos de cada posible mutación en el genoma humano e identificar y comprender todas las mutaciones que provocan miles de enfermedades diferentes.

EN CATALÀ

El primer mapa complet de mutacions de plaques amiloides obre noves vies per a la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer

• Un estudi publicat a la revista eLife analitza totes les mutacions possibles en el pèptid beta amiloide i determina com influeixen en la seva agregació en plaques, un distintiu patològic de la malaltia d'Alzheimer.
• Aquest primer mapa complet de mutacions té el potencial d'ajudar els genetistes clínics a predir si les mutacions que es troben en la beta amiloide poden fer que un individu sigui més propens al desenvolupament de la malaltia d'Alzheimer.
• L'atles complet de les mutacions també ajudarà els investigadors a entendre millor els mecanismes biològics que controlen l'aparició de la malaltia.

“La seqüenciació genètica dels individus és cada cop més comú. Com a resultat, estem trobant cada vegada més mutacions, però manquem els criteris per a predir el seu resultat. Són malignes i requereixen intervenció? O són neutrals o benignes?”, declara Benedetta Bolognesi, una de les principals autores de l'estudi i líder junior de grup a l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya, IBEC. "Els especialistes poden utilitzar aquest mapa de manera proactiva per interpretar l'efecte d'una mutació, de manera que quan es troba en un individu, ja sabem que significa i amb sort, que hem de fer. S'han construït mapes similars per al gen BRCA1 i el càncer de mama en el passat, i és emocionant que puguem replicar això per la malaltia d'Alzheimer."

Segons Ben Lehner, professor de recerca ICREA en el Centre de Regulació Genòmica (CRG) i coautor de l'estudi, “aquesta és la primera anàlisi a gran escala i el primer mapa complet de com les mutacions promouen i prevenen que una proteïna formi fibril·les amiloides, donant-nos una visió sense precedents d'aquest mecanisme, que també representa la principal diana terapèutica en la malaltia d'Alzheimer”.

La malaltia d'Alzheimer és la forma més comuna de demència, una malaltia neurodegenerativa que afecta més de 50 milions de persones a tot el món. S'han realitzat molts assajos clínics, però no existeix una prevenció o cura coneguda per a la malaltia. Els processos biològics que causen la malaltia d'Alzheimer estan associats amb el dipòsit d'agregats de proteïnes, també coneguts com a plaques o fibril·les amiloides, en el cervell. Aquestes plaques es componen principalment del pèptid beta amiloide (Aß) i la seva generació és tòxica per a les neurones. En condicions normals, els pèptids beta amiloides són solubles, però en el context de la malaltia s'adhereixen entre si, agregant-se i formant grumolls de fibril·les llargues i insolubles, en un procés que una vegada iniciat s'autoperpetua.

Estudis anteriors han demostrat que algunes formes rares hereditàries i particularment agressives de la malaltia d'Alzheimer són causades per mutacions en el gen que codifica el pèptid beta amiloide. Ara, els investigadors de l'IBEC i CRG presenten el primer mapa complet de com les mutacions afecten la formació de plaques de pèptids beta amiloides i influeixen en l'aparició de la malaltia d'Alzheimer.

Els investigadors van quantificar totes les possibles mutacions en el pèptid beta amiloide i com influeixen en la formació d'agregats mitjançant l'ús d'un sistema d'alt rendiment basat en cèl·lules, el creixement de les quals depèn de l'agregació de les diferents versions de Aß en el seu interior. Això els va permetre provar els efectes de més de 14.000 versions diferents de Aß en un sol experiment.

Com a resultat, van observar que el Aß42, la forma més abundant de pèptid Aß, té una organització modular; la taxa d'agregació pot augmentar amb mutacions al començament del pèptid, mentre que disminueix quan ocorren mutacions a la regió final i hidròfoba del pèptid. Els investigadors també van trobar que la càrrega elèctrica del pèptid juga un paper important en la prevenció de l'agregació.

Els investigadors també van analitzar les catorze mutacions conegudes en el pèptid Aß que causen la malaltia d'Alzheimer familiar, una forma hereditària de la malaltia. Van trobar que les catorze mutacions augmenten l'agregació del pèptid Aß. Segons els autors, aquesta és una troballa molt important que suggereix que el mecanisme bioquímic observat en aquest treball és molt similar, i possiblement el mateix, al que causa la malaltia humana.

"Aquestes mutacions són extremadament rares i es relacionen amb un nombre relativament petit de casos de malaltia d'Alzheimer. No obstant això, algunes ocorreran sens dubte en algun individu actualment viu en el planeta i, per tant, hem de poder predir les que són nocives i que causaran la malaltia. Això pot ajudar-nos a identificar de manera precoç, si una persona té probabilitats de desenvolupar la malaltia per a així prendre mesures preventives quan sigui possible”, conclou Benedetta Bolognesi.

Aquestes catorze mutacions conegudes són menys del 4% de totes les mutacions que poden ocórrer en Aß. Aquest nou treball mesura els efectes de totes les més de 350 mutacions addicionals en Aß, identificant aquelles que acceleren la formació d'agregats i, per tant, les mutacions que tenen més probabilitats de causar la malaltia d'Alzheimer.

"Ara estem desitjant construir mapes per a altres proteïnes que causen diferents malalties neurodegeneratives com la malaltia de Parkinson i veure que les dades del nostre atles s'utilitzen en la clínica," conclou Mireia Seuma, primera autora del treball i investigadora de l'IBEC.

Aquest projecte és un estudi pilot per a una important col·laboració internacional anomenada “Atles of Variant Effects” (https://www.varianteffect.org/) que té com a objectiu caracteritzar els efectes de cada possible mutació en el genoma humà i identificar i comprendre totes les mutacions que provoquen milers de malalties diferents.