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No evidence for a controversial type of mutation bias in the human germline
Pictures: Miguel Rodriguez-Galindo and Donate Weghorn, two of the researchers involved in the study.
Recent studies have found that some human cancer cells display a mutation bias where DNA that directly codes for proteins mutates at a different rate compared to DNA sequences which do not. It was hypothesized that this mutation bias, reported in 2017, also exists in human germline cells, with less mutations expected in DNA directly coding for proteins compared to the rest of DNA. If found true, this would mean human DNA mutates depending on the function of a sequence, upending decades of conventional knowledge in evolutionary biology.
A study published today in Nature Communications by researchers at the Centre for Genomic Regulation and the Universitat Autonoma de Barcelona, finds no evidence for this mutation bias in the human germline. The findings lay to rest theories that past human germline studies estimating selection would have to be reassessed.
To detect any potential biases, the researchers used computing techniques to build a portrait of all the mutational processes active in sperm and egg cells. They used this picture to estimate how many mutations they would expect to see in DNA sequences directly coding for proteins (exons) vs the rest (introns). Finally, they compared this estimate to the observed number of mutations in publicly-available datasets, finding they matched well.
The researchers also confirmed that these commonly used datasets are strongly enriched for damaging mutations, owing to a large contribution from diseased probands. This highlights the importance of accounting for this bias whenever these datasets are used.
EN CASTELLANO
No hallan pruebas de un sesgo de mutación en la línea germinal humana
Estudios recientes han informado que algunas células de cáncer humanas tienden a tener un sesgo de mutaciones. La secuencia de ADN que se responsabiliza de crear las proteínas muta a un ritmo diferente que las secuencias de ADN que no lo hacen.
Otros estudios han informado que este sesgo de mutación, reportado por primera vez en 2017, también existe en las células germinales humanas. La secuencia de ADN que se responsabiliza de crear las proteínas muta a un ritmo menor que las secuencias de ADN que no lo hacen. Si se determina que es cierto, esto significaría que el ADN humano muta dependiendo de la función de una secuencia, cambiando décadas de conocimiento fundamental en biología evolutiva.
Un estudio publicado hoy en Nature Communications por investigadores del Centro de Regulación Genómica y la Universitat Autonoma de Barcelona no encuentra evidencia de este sesgo de mutación en la línea germinal humana. Los hallazgos descartan la necesidad de reevaluar los resultados de estudios anteriores de líneas germinales humanas.
Para detectar posibles sesgos, los investigadores construyeron un retrato de todos los procesos mutacionales activos en espermatozoides y óvulos. Usaron esta imagen para estimar cuántas mutaciones esperarían ver en las secuencias de ADN que codifican directamente proteínas (exones) frente al resto (intrones). Finalmente, compararon esta estimación con el número observado de mutaciones en los conjuntos de datos disponibles públicamente, encontrando que coincidían bien.
Los investigadores también confirmaron que estos conjuntos de datos de uso común están fuertemente enriquecidos para mutaciones dañinas, debido a una gran contribución de probandos vinculados a enfermedades. Esto resalta la importancia de tener en cuenta este sesgo cada vez que se utilizan estos conjuntos de datos.