Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) reveal that metabolic enzymes known for their roles in energy production and nucleotide synthesis are taking on unexpected "second jobs" within the nucleus, orchestrating critical functions like cell division and DNA repair.

The discovery, reported across two separate research papers today in Nature Communications, not only challenges longstanding biological paradigms in cellular biology but also opens new avenues for cancer therapies, particularly against aggressive tumours like triple-negative breast cancer (TNBC).

For decades, biology textbooks have neatly compartmentalised cellular functions. Mitochondria are the powerhouses of the cell, the cytoplasm is a bustling factory floor for protein synthesis, and the nucleus a custodian of genetic information. However, Dr. Sara Sdelci and her team at the CRG have discovered that the boundaries between these cellular compartments are less defined than previously thought.

"Metabolic enzymes are moonlighting outside of their traditional neighbourhood. It’s like discovering your local baker has a second job as a brewer in the next town over. There’s an overlap in the skillset, but they’re doing entirely different jobs for entirely different purposes," says Dr. Sdelci, lead author of both research papers.

"Surprisingly, their secondary roles in the nucleus are just as critical as their primary metabolic functions. It’s a new layer of complexity that we hadn't appreciated before,” she adds.

In one of the studies, researcher Dr. Natalia Pardo Lorente focused on the metabolic enzyme MTHFD2. Traditionally, MTHFD2 is found in the mitochondria, where it plays a key role in synthesising the building blocks of life and contributing to cell growth. Pardo Lorente's work reveals that MTHFD2 also moonlights within the nucleus, where it plays a pivotal role in ensuring proper cell division.

The study is the first to demonstrate that the nucleus relies on metabolic pathways to maintain the integrity and stability of the human genome. "Our finding fundamentally alters our understanding of how cells are organised," explains Dr. Pardo Lorente. "The nucleus isn't just a passive storage space for DNA; it has its own metabolic needs and processes."

In the second study, researchers Dr. Marta García-Cao and Dr. Lorena Espinar turned their attention to triple-negative breast cancer, the most aggressive type of breast cancer there is. The disease is responsible for around one in eight breast cancer diagnoses and amounts to roughly 200,000 new cases each year worldwide.

Usually, excessive DNA damage triggers cell death. However, TNBC has a propensity to accumulate DNA damage without consequence, making it resilient to conventional treatments. The study helps partly explain why: the metabolic enzyme IMPDH2 relocates to the nucleus of TNBC cells to assist in DNA repair processes. "IMPDH2 acts like a mechanic in the cell's nucleus, controlling the DNA damage response that would otherwise kill the cancer cell," explains García-Cao. 

By experimentally manipulating IMPDH2 levels, the team found they could tip the balance. Increasing IMPDH2 within the nucleus overwhelmed the cancer cells' repair machinery, causing cells to self-destruct. "It's like overloading a sinking ship with more water — eventually, it sinks faster," says Espinar. Their approach effectively forces TNBC cells to succumb to the very DNA damage they are typically resilient to.

The study can also lead to new ways of monitoring cancer. The research on IMPDH2 also studied its interaction with PARP1, a protein already targeted by existing cancer drugs. “IMPDH2 could serve as a biomarker to predict which tumours will respond to PARP1 inhibitors," explains García-Cao.
 
Both studies contribute to an emerging field of therapies targeting cancer by exploiting its metabolic vulnerabilities. “Metabolic enzymes are an entirely new class of therapeutic targets for us to exploit. It paves the way for a two-pronged attack against cancer cells: disrupting their energy production while simultaneously impairing their ability to repair DNA and divide properly. Combining this strategy with conventional treatments could give cancer less room to adapt and help tackle the usual mechanisms of drug resistance,” explains Dr. Sdelci.

While the concept of enzymes having multiple roles within a cell is not entirely new, the studies show the extent and significance of these "second jobs" are only beginning to be appreciated. "This is a paradigm shift and there might be many more moonlighting metabolic enzymes yet to be found," says Dr. Pardo Lorente. "The cell is more interconnected than we thought, and that opens up exciting possibilities for science and medicine."

EN CASTELLANO

La doble vida de las enzimas metabólicas 

Investigadoras del Centro de Regulación Genómica (CRG) revelan que las enzimas metabólicas, conocidas por su papel en la producción de energía y la síntesis de nucleótidos, están asumiendo un segundo empleo dentro del núcleo. La situación de pluriempleo es inesperada porque las enzimas orquestan funciones altamente especializadas como la división celular y la reparación del ADN.

El descubrimiento, publicado en dos estudios separados en Nature Communications, no solo desafía los paradigmas de la biología celular, sino que también abre nuevas vías para las terapias contra el cáncer, particularmente contra tumores agresivos como el cáncer de mama triple negativo (TNBC).

Durante décadas, los libros de texto de biología han compartimentado meticulosamente las funciones celulares. Las mitocondrias son las fuentes de energía de la célula, el citoplasma una fábrica de síntesis de proteínas y el núcleo el  almacén de la información genética. Sin embargo, la doctora Sara Sdelci y su equipo del CRG han descubierto que las fronteras entre estos compartimentos celulares están menos definidas de lo que se pensaba.

"Las enzimas metabólicas están trabajando fuera de su vecindario habitual. Es como descubrir que tu panadero tiene un segundo trabajo como cervecero en otro barrio. Los dos trabajos comparten alguna habilidad, pero al final están haciendo trabajos completamente diferentes para propósitos completamente diferentes", afirma la Dra. Sdelci, autora principal de ambos artículos de investigación.

"Sorprendentemente, las funciones secundarias de las enzimas metabólicas en el núcleo son tan críticas como sus funciones metabólicas primarias. Es una nueva capa de complejidad que no habíamos apreciado antes", añade.

En uno de los estudios, la investigadora Dra. Natalia Pardo Lorente se centró en la enzima metabólica MTHFD2. Tradicionalmente, MTHFD2 se encuentra en las mitocondrias, donde desempeña un papel clave en la síntesis de los componentes básicos de la vida y contribuye al crecimiento celular. El trabajo de Pardo Lorente revela que MTHFD2 también trabaja en el núcleo, donde desempeña un papel fundamental para garantizar la división celular.

El estudio es el primero en demostrar que el núcleo depende de las vías metabólicas para mantener la integridad y la estabilidad del genoma humano. "El hallazgo altera fundamentalmente nuestra comprensión de cómo se organizan las células", explica la Dra. Pardo Lorente. "El núcleo no es solo un espacio de almacenamiento pasivo para el ADN, sino que tiene sus propias necesidades y procesos metabólicos".

En el segundo estudio, las investigadoras Dra. Marta García Cao y Dra. Lorena Espinar centraron su atención en el cáncer de mama triple negativo, el tipo de cáncer de mama más agresivo que existe. La enfermedad es responsable de alrededor de uno de cada ocho diagnósticos de cáncer de mama y existen aproximadamente 200.000 nuevos casos cada año en todo el mundo.

Por lo general, el daño excesivo en el ADN desencadena un proceso que conduce a la muerte celular. Sin embargo, el cáncer de mama triple negativo es propenso a acumular daños en el ADN sin consecuencias, lo que lo hace resistente a los tratamientos convencionales. El estudio ayuda a explicar en parte por qué: la enzima metabólica IMPDH2 se traslada al núcleo de las células TNBC para ayudar en los procesos de reparación del ADN.

"IMPDH2 actúa como un mecánico en el núcleo de la célula, controlando la respuesta al daño del ADN que, de otro modo, mataría a la célula cancerosa", explica García Cao.

Al manipular experimentalmente los niveles de IMPDH2, el equipo descubrió que podían inclinar la balanza contra el cáncer. El aumento de los niveles de IMPDH2 dentro del núcleo abrumó a la maquinaria de reparación de las células cancerosas y provocó que las células se autodestruyeran. "Es como sobrecargar un barco que se hunde con más agua: eventualmente, se hunde más rápido", dice Espinar. La estrategia de las investigadoras causa que las células sucumban al mismo daño en el ADN al que suelen ser resistentes.

El estudio también puede conducir a nuevas formas de controlar el cáncer. La investigación sobre IMPDH2 también estudió su interacción con PARP1, una proteína a la que ya se dirigen algunos tratamientos contra el cáncer. "IMPDH2 podría servir como biomarcador para predecir qué tumores responderán a los inhibidores de PARP1", explica García Cao.
 
Ambos estudios contribuyen a un campo emergente de terapias dirigidas al cáncer mediante la explotación de sus vulnerabilidades metabólicas. "Las enzimas metabólicas son una nueva clase de dianas terapéuticas que podemos explotar. Nos dan la posibilidad de lanzar un ataque doble contra las células cancerosas: interrumpir su producción de energía y, al mismo tiempo, alterar su capacidad para reparar el ADN y la división celular. La combinación de esta estrategia con los tratamientos convencionales podría dar al cáncer menos espacio para adaptarse y ayudar a abordar los mecanismos habituales de la farmacorresistencia ", explica la Dra. Sdelci.

Aunque el concepto de que las enzimas tengan múltiples funciones dentro de una célula no es del todo nuevo, los estudios muestran que el alcance y la importancia de su ‘pluriempleo’ solo se está comenzando a apreciar. "Es un cambio de paradigma. Puede haber muchas más enzimas metabólicas aún por descubrir", afirma la Dra. Pardo Lorente. "La célula está más interconectada de lo que pensábamos, y eso abre posibilidades muy interesantes para la ciencia y la medicina,” concluye.

EN CATALÀ

La doble vida dels enzims metabòlics 

Investigadores del Centre de Regulació Genòmica (CRG) revelen que els enzims metabòlics, coneguts pel seu paper en la producció d'energia i la síntesi de nucleòtids, estan assumint una segona ocupació dins del nucli. La situació de pluriocupació és inesperada perquè els enzims orquestren funcions altament especialitzades com la divisió cel·lular i la reparació de l'ADN.

El descobriment, publicat en dos estudis separats  a Nature Communications, no només desafia els paradigmes de la biologia cel·lular, sinó que també obre noves vies per a les teràpies contra el càncer, particularment contra tumors agressius com el càncer de mama triple negatiu (TNBC).

Durant dècades, els llibres de text de biologia han compartimentat meticulosament les funcions cel·lulars. Les mitocòndries són les fonts d'energia de la cèl·lula, el citoplasma una fàbrica de síntesi de proteïnes i el nucli el magatzem de la informació genètica. No obstant això, la doctora Sara Sdelci i el seu equip del CRG han descobert que les fronteres entre aquests compartiments cel·lulars estan menys definides del que es pensava.

"Els enzims metabòlics estan treballant fora del seu veïnat habitual. És com descobrir que el teu forner té una segona feina com a cerveser en un altre barri. Els dos treballs comparteixen alguna habilitat, però al final estan fent treballs completament diferents per a propòsits completament diferents", afirma la Dra. Sdelci, autora principal d’ambdós articles de recerca.

"Sorprenentment, les funcions secundàries dels enzims metabòlics al nucli són tan crítiques com les seves funcions metabòliques primàries. És una nova capa de complexitat que no havíem apreciat abans", afegeix.

En un dels estudis, la investigadora Dra. Natalia Pardo Lorente es va centrar en l'enzim metabòlic MTHFD2. Tradicionalment, MTHFD2 es troba a les mitocòndries, on exerceix un paper clau en la síntesi dels components bàsics de la vida i contribueix al creixement cel·lular. El treball de Pardo Lorente revela que MTHFD2 també treballa al nucli, on exerceix un paper fonamental per garantir la divisió cel·lular.

L'estudi és el primer a demostrar que el nucli depèn de les vies metabòliques per mantenir la integritat i l'estabilitat del genoma humà. "La troballa altera fonamentalment la nostra comprensió de com s'organitzen les cèl·lules", explica la Dra. Pardo Lorente. "El nucli no és només un espai d'emmagatzematge passiu per a l'ADN, sinó que té les seves pròpies necessitats i processos metabòlics".

En el segon estudi, les investigadores Dra. Marta García Cao i Dra. Lorena Espinar van centrar la seva atenció en el càncer de mama triple negatiu, el tipus de càncer de mama més agressiu que existeix. La malaltia és responsable del voltant d'un de cada vuit diagnòstics de càncer de mama i hi ha aproximadament 200.000 nous casos cada any a tot el món.
 
En general, el dany excessiu en l'ADN desencadena un procés que condueix a la mort cel·lular. No obstant això, el TNBC és propens a acumular danys en l'ADN sense conseqüències, cosa que el fa resistent als tractaments convencionals. L'estudi ajuda a explicar en part per què: l'enzim metabòlic IMPDH2 es trasllada al nucli de les cèl·lules TNBC per ajudar en els processos de reparació de l'ADN. "IMPDH2 actua com un mecànic al nucli de la cèl·lula, controlant la resposta al dany de l'ADN que, d'una altra manera, mataria la cèl·lula cancerosa", explica García Cao.

En manipular experimentalment els nivells d'IMPDH2, l'equip va descobrir que podien inclinar la balança contra el càncer. L'augment dels nivells d'IMPDH2 dins del nucli va aclaparar la maquinària de reparació de les cèl·lules canceroses i va provocar que les cèl·lules s'autodestruïssin. "És com sobrecarregar un vaixell que s'enfonsa amb més aigua: eventualment, s'enfonsa més ràpid", diu Espinar. L'estratègia de les investigadores causa que les cèl·lules sucumbeixin al mateix dany en l'ADN al qual solen ser resistents.

L'estudi també pot conduir a noves formes de controlar el càncer. La investigació sobre IMPDH2 també va estudiar la seva interacció amb PARP1, una proteïna a la qual ja es dirigeixen alguns tractaments contra el càncer. "IMPDH2 podria servir com a biomarcador per predir quins tumors respondran als inhibidors de PARP1", explica García Cao.

Ambdós estudis contribueixen a un camp emergent de teràpies dirigides al càncer mitjançant l'explotació de les seves vulnerabilitats metabòliques. "Els enzims metabòlics són una nova classe de dianes terapèutiques que podem explotar. Ens donen la possibilitat de llançar un atac doble contra les cèl·lules canceroses: interrompre la seva producció d'energia i, alhora, alterar la seva capacitat per reparar l'ADN i la divisió cel·lular. La combinació d'aquesta estratègia amb els tractaments convencionals podria donar al càncer menys espai per adaptar-se i ajudar a abordar els mecanismes habituals de la farmacoresistència ", explica la Dra. Sdelci.

Tot i que el concepte que els enzims tinguin múltiples funcions dins d'una cèl·lula no és del tot nou, els estudis mostren que l'abast i la importància de la seva 'pluriocupació' només s'està començant a apreciar. "És un canvi de paradigma. Hi pot haver molts més enzims metabòlics encara per descobrir", afirma la Dra. Pardo Lorente. "La cèl·lula està més interconnectada del que pensàvem, i això obre possibilitats molt interessants per a la ciència i la medicina," conclou.