EN CASTELLANO/EN CATALÀ

A new study published today in the journal Genes & Development reveals a gene that normally suppresses the formation of tumours but is reprogrammed at the onset of acute promyelocytic leukaemia (APL), an aggressive type of blood cancer that is responsible for 5-15% of all types of leukaemia.

The findings pave the way for the development of drugs that boost the expression of the gene at the earliest stages of cancer formation, intercepting the disease before it becomes uncontrollable.

APL occurs because of chromosomal translocations, in which a chromosome breaks and a portion of it reattaches to a different chromosome. In APL, this results in a gene fusion event between the promyelocytic leukemia (PML) and retinoic acid receptor alpha (RARα) genes. Previously healthy stem cells begin to express a new protein – PML/RARα – which blocks their differentiation. Eventually, the bone marrow fills up with abnormal white blood cells known as promyelocytes that lead to a shortage of other types of blood cells and prevent normal blood production.

Treatments for APL include drugs such as all-trans-retinoic acid (ATRA), which result in 90% of cases entering remission. However, new avenues of therapy are still required for patients that do not respond to this treatment, as well as for the large proportion of patients that relapse after few years.

Despite the importance of chromosomal translocations in initiating the disease, little is known about how PML-RARα changes the genomic architecture of cells.  Researchers at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and the Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) in Barcelona, and the European Institute of Oncology in Milan, used mouse models that closely mimic the progression of APL in humans to study changes in cells during the onset and progression of the disease.

They found that PML-RARα initiates a series of alterations that result in changes to the structural support of chromosomes and the repression of transcription, as well as changes in chromosomal compartments that ‘open’ or ‘close’ access to particular regions of the genome.

One of the genes most affected by these changes at an early stage was KLF4, which codes for a protein that binds to DNA to control the rate of transcription of genetic information, also known as a transcription factor. Klf4 activity was inactivated during the progression of APL. The researchers found that, when cells were manipulated to overexpress Klf4, it suppressed the self-renewal traits of cancerous cells and reversed the effects caused by the actions of PML-RARα.

“Overexpression of Klf4 acts as a tumour suppressor in acute promyelocytic leukaemia. Our finding opens a new avenue of treatment to target this aggressive disease alongside existing treatments. In follow up studies, we have observed that combination of ATRA with Klf4 overexpression can suppress the cancerous traits mediated by PML-RARa, suggesting a potential therapy for non-responsive or relapsed patients that could spun off from this work”, says Glòria Mas Martin, first author of the study and previously a postdoctoral researcher at the CRG.

The method, developed in Luciano Di Croce’s laboratory at the CRG, can also be used to study changes to the genomic architecture of other types of cancer, which according to the authors, could reveal other possible therapeutic targets yet to be discovered. “The steps that initiate cancer are the most interesting because they are the equivalent of the snowball that turns into an avalanche. This approach could be used to understand the very first effects of other oncogenic proteins that act as transcriptional repressor, leading to the development of new therapies that target a mechanism before it spirals out of control,” says ICREA Research Professor Luciano Di Croce, senior author of the study and researcher at the CRG.

EN CASTELLANO

La arquitectura genómica desvelada: descubren una nueva diana terapéutica para una leucemia agresiva

Un estudio publicado hoy en la revista Genes & Development ha descubierto un gen que normalmente suprime la formación de tumores, pero que se reprograma al inicio de la leucemia promielocítica aguda (APL por sus singlas en inglés), un cáncer agresivo que causa entre 5-15% de todos los tipos de leucemia.

Los hallazgos allanan el camino para el desarrollo de fármacos que aumenten la expresión del gen en las primeras etapas de la formación del cáncer, interceptando la enfermedad antes de que se vuelva incontrolable.

La APL se produce debido a translocaciones cromosómicas, en las que un cromosoma se rompe y una parte se vuelve a unir a un cromosoma diferente. En la APL, este evento de fusión ocurre entre los genes de la leucemia promielocítica (LMP) y el receptor alfa del ácido retinoico (RARα). El resultado es que las células madre previamente sanas comienzan a expresar una nueva proteína, PML/RARα, que bloquea su diferenciación. Eventualmente, la médula ósea se llena de glóbulos blancos anormales conocidos como promielocitos, que conducen a la escasez de otros tipos de células sanguíneas y evitan la producción normal de la sangre.

Los tratamientos para la APL incluyen fármacos como el ácido todo-trans-retinoico (ATRA), que hace que 90 % de los casos entren en remisión. Sin embargo, todavía se requieren nuevas vías de terapia para los pacientes que no responden a este tratamiento, así como para la gran proporción de pacientes que recaen después de algunos años.

A pesar de la importancia de las translocaciones cromosómicas en el inicio de la enfermedad, se sabe poco sobre cómo PML-RARα afecta a la arquitectura genómica de las células. Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) ​​y el Instituto Europeo de Oncología en Milán, usaron modelos de ratón que imitan de cerca la progresión de APL en humanos para estudiar cambios en las células durante el inicio y la progresión de la enfermedad.

Descubrieron que PML-RARα inicia una serie de alteraciones que afectan el soporte estructural de los cromosomas, reprime la transcripción, y resulta en cambios en los compartimentos cromosómicos que "abren" o "cierran" el acceso a regiones particulares del genoma.

Uno de los genes más afectados por estos cambios en la primera etapa del desarrollo es Klf4, que codifica una proteína que se une al ADN para controlar la tasa de transcripción de la información genética, también conocida como un factor de transcripción. La actividad de Klf4 se inactivó durante la progresión de APL. El equipo científico descubrió que cuando se manipulaban las células para sobre-expresar Klf4, se suprimían los rasgos de autorrenovación de las células cancerosas y se revertían los efectos causados ​​por el efecto de PML-RARα.

“La sobreexpresión de Klf4 actúa como un supresor de tumores en la leucemia promielocítica aguda. Nuestro hallazgo abre una nueva vía de tratamiento para atacar esta enfermedad agresiva junto con los tratamientos existentes. En estudios de seguimiento hemos observado que la combinación de ATRA con la sobreexpresión de KLF4 puede suprimir los rasgos cancerígenos mediados por PML-RARa, lo que señala una posible terapia derivada de este trabajo para pacientes que no responden a fármacos o sufren una recaída”, afirma Glòria Mas Martin, primera autora del estudio y previamente investigadora posdoctoral en el CRG.

El método, desarrollado en el laboratorio de Luciano Di Croce en el CRG, también se puede utilizar para estudiar cambios en la arquitectura genómica de otros tipos de cáncer, lo cual, según los autores, podría revelar otras posibles dianas terapéuticas aún por descubrir. “Los pasos que inician el cáncer son los más interesantes porque son el equivalente a la bola de nieve que se convierte en avalancha. Este enfoque podría utilizarse para comprender los primeros efectos de otras proteínas oncogénicas que actúan como represores de la transcripción, lo que conduciría al desarrollo de nuevas terapias dirigidas a un mecanismo antes de que se descontrole”, afirma el Profesor de Investigación ICREA Luciano Di Croce, autor principal del estudio y investigador en el CRG.

EN CATALÀ

L’arquitectura genòmica desvelada: descobreixen una nova diana terapèutica per a una leucèmia agressiva

Un estudi publicat avui a la revista Genes & Development ha descobert un gen que normalment suprimeix la formació de tumors, però que es reprograma a l’inici de la leucèmia promielocítica aguda (APL per les seves sigles en anglès), un càncer agressiu que causa entre el 5-15%de tots els tipus de leucèmia.

Les troballes aplanen el camí per al desenvolupament de fàrmacs que augmentin l’expressió del gen en les primeres etapes de la formació del càncer, interceptant la malaltia abans que es torni incontrolable.

L’APL es produeix a causa de translocacions cromosòmiques, en què un cromosoma es trenca i una part es tornar a unir a un cromosoma diferent. A l’APL, aquest esdeveniment de fusió ocorre entre els gens de la leucèmia promielocítica (LMP) i el receptor alfa de l’àcid retinoic (RARα). El resultat és que les cèl·lules mare prèviament sanes comencen a expressar una nova proteïna, PML/RARα, que bloqueja la seva diferenciació. Eventualment, la medul·la òssia s’omple de glòbuls blancs anormals coneguts com a promielòcits, que condueixen a l’escassedat d’altres tipus de cèl·lules sanguínies i eviten la producció normal de la sang.

Els tractament per a l’APL inclou fàrmacs com l’àcid tot-transretinoic (ATRA), que fa que un 90% dels casos entrin en remissió. Tanmateix, encara es requereixen noves vies de teràpia per als pacients que no responen a aquest tractament, així com per a la gran proporció de pacients que recauen després d’alguns anys.

Tot i la importància de les translocacions cromosòmiques a l’inici de la malaltia, se sap poc sobre com PML-RARα afecta a l’arquitectura genòmica de les cèl·lules. Un equip científic del Centre de Regulació Genòmica (CRG), el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) i l’Institut Europeu d’Oncologia de Milà, empraren models de ratolí que imiten de prop la progressió de l’APL en humans per a estudiar canvis en les cèl·lules durant l’inici i la progressió de la malaltia.

Descobriren que PML-RARα inicia una sèrie d’alteracions que afecten el suport estructural dels cromosomes, reprimeix la transcripció, i resulta en canvis en els compartiments cromosòmics que ‘obren’ o ‘tanquen’ l’accés a regions particulars del genoma.

Un dels gens més afectats per aquests canvis en la primera etapa del desenvolupament és Klf4, que codifica una proteïna que s’uneix a l’ADN per a controlar la taxa de transcripció de la informació genètica, també coneguda com a factor de transcripció. L’activitat de Klf4 s’inactivà durant la progressió de l’APL. L’equip científic descobrí que quan es manipulaven les cèl·lules per sobreexpressar Klf4, se suprimien els trets d’auto-renovació de les cèl·lules canceroses i es revertien els efectes causats per l’efecte de PML-RARα.

“La sobreexpressió de Klf4 actua com un supressor de tumors en la leucèmia promielocítica aguda. La nostra troballa obre una nova via de tractament per atacar aquesta malaltia agressiva juntament amb els tractaments existents. En estudis de seguiment hem observat que la combinació d'ATRA amb la sobreexpressió de KLF4 pot suprimir els trets cancerígens mediats per PML-RARα, cosa que assenyala una possible teràpia derivada d'aquest treball per a pacients que no responen a fàrmacs o pateixen una recaiguda”, afirma Glòria Mas Martin, primera autora de l'estudi i prèviament investigadora postdoctoral al CRG.

El mètode, desenvolupat al laboratori de Di Croce al CRG, també es pot utilitzar per a estudiar canvis en l’arquitectura genòmica d’altres tipus de càncer, fet que, segons els autors, podria revelar d’altres possibles dianes terapèutiques encara per descobrir. “Els passos que inicien el càncer són els més interessants perquè són l’equivalent a la bola de neu que es converteix en un allau. Aquest enfocament podria utilitzar-se per a comprendre els primers efectes d’altres proteïnes oncogèniques que actuen com a repressors de la transcripció, el que conduiria al desenvolupament de noves teràpies dirigides a un mecanisme abans que es descontroli”, conclou el Professor d’Investigació ICREA Luciano Di Croce, autor principal de l’estudi i investigador del CRG.