Melanoma is the deadliest form of skin cancer. With global incidence rates rising, new, more effective treatments are necessary to alleviate the health burden of the disease. Important advances in recent years include doctors using genetic tests to look for specific mutations they can target for more personalised, effective treatment.

Around 1 in 2 melanoma patients will have mutations in the BRAF gene. This gene normally makes a protein which helps control cell growth, but mutations can cause the cells to grow and divide uncontrollably instead, happening in many different types of cancer including melanoma.

The discovery of BRAF mutations has led to development of targeted therapies to inhibit its function. One of the standard treatment options for melanoma over the last ten years has been to simultaneously target both BRAF mutations and MEK. These two genes are part of the MAPK signalling pathway, which, in cancer, is rewired for uncontrolled growth. Targeting two different critical points in the same domino chain helps slow or stop cancer growth.

Despite great initial responses to the combined use of the first-generation inhibitors, around 50% of melanoma patients with BRAF mutations will relapse within one year. The cancer acquires resistance to the drugs, finding other ways to reactive the MAPK pathway through mechanisms which remain poorly understood.

“Melanoma drug resistance is a huge clinical problem because it occurs in almost all BRAF-mutated patients under BRAF/MEK inhibitor therapy and there are few or no therapeutic alternatives. There is an urgent need to understand the many different underlying mechanisms and find new strategies to deal with this constantly evolving arms race,” says Dr. Francisco Aya Moreno, a medically-trained oncologist and recent PhD graduate at the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona.

A study published today in the journal Cell Reports has disentangled the mechanisms behind one of the ways cancer cells develop resistance to targeted therapy. The study found that, in response to treatment, melanomas can ‘break’ parts of their BRAF gene, also known as genomic deletions. This helps the tumour create alternative versions of the protein (altBRAFs) which lack regions targeted by BRAF inhibitors, reactivating the MAPK pathway and making the drugs less effective. The finding was consistent across various lab models and patient tumour samples.

The findings are important because altBRAFs were thought to be made through alternative splicing, which is when cells use the same gene to synthesise different proteins. The discovery that genomic deletions, and not splicing, are the cause means a shift away from previous proposals for using drugs that target splicing as a therapeutic strategy.

"For years, we've known that some patients produce altBRAFs and these help the cancer resist treatment, but we misunderstood the mechanism behind their creation. Knowing that genomic deletions are the cause opens new avenues for developing therapies that could more effectively help patients with BRAF mutations,” explains ICREA Research Professor Juan Valcarcel, co-author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation.

Surprisingly, the researchers found evidence of the same genomic deletions in melanomas which hadn’t been treated yet. In other words, melanomas can naturally develop mechanisms that mimic drug resistance, even without exposure to drugs. Identifying and targeting these early resistance mechanisms through profound genetic testing in a clinical setting before treatment begins could improve the efficacy of first-line therapies.

Even more surprisingly, further analyses revealed that genomic deletions might be a more widespread mechanism of oncogenesis and resistance than previously thought. Though uncommon, researchers found evidence of altBRAFs in melanomas with a normal-functioning BRAF gene, as well as in other types of cancer including non-small cell lung cancer, breast cancer, kidney cancer and prostate cancer. The findings could increase the patient population benefiting from targeted treatments which are currently under clinical development.

“There is an emerging class of drugs known as second generation RAF inibitors. Unlike BRAF inhibitors, these drugs have a broad spectrum, and so could potentially inhibit the function of altBRAFs. Clinical trials which are assessing their effectiveness should also expand to include melanoma patients with a normal functioning BRAF gene as well, and possibly to other cancer types which express altBRAFs,” explains Dr. Aya Moreno.

Dr. Aya Moreno is part of the second cohort of the PhD4MD programme, a joint effort by Centre for Genomic Regulation (CRG), the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS) and the Vall d'Hebron Research Institute (VHIR) designed to leverage the medical insight of a doctor to drive research that benefits patients.

"Having the opportunity to approach this research with both a clinician's perspective and a scientist's curiosity has been invaluable. It allowed us to uncover not just how melanomas resist treatment but also how this knowledge could lead to more effective therapies for patients. This fusion of clinical insight and scientific investigation is crucial for making real progress in our fight against cancer,” concludes Dr. Aya Moreno.

The study was led by Dr. Aya Moreno and co-supervised by Professor Juan Valcarcel at the Centre for Genomic Regulation and Dr. Ana Arance at IDIBAPS. It was also carried out in collaboration with Nuria López Bigas’ research group at IRB Barcelona. Since completing his PhD at the CRG, Dr. Aya Moreno has returned to the Medical Oncology department in the Hospital Clinic in Barcelona.

EN CASTELLANO

El melanoma "rompe" genes para resistir a la acción de los fármacos 

El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel. La incidencia mundial sigue aumentando y se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces para aliviar la carga sanitaria de la enfermedad. Un avance importante en los últimos años está en el uso clínico de pruebas genéticas para buscar mutaciones específicas y usar fármacos dirigidos a estas dianas terapéuticas para un tratamiento más personalizado y eficaz.

Alrededor de 1 de cada 2 pacientes con melanoma tendrá mutaciones en el gen BRAF. Este gen normalmente produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control, lo que ocurre en muchos tipos diferentes de cáncer, pero especialmente el melanoma.

El descubrimiento de las mutaciones BRAF ha llevado al desarrollo de terapias para inhibir su función. En los últimos diez años, el tratamiento estándar para el melanoma ha sido atacar simultáneamente las mutaciones BRAF y MEK. Estos dos genes forman parte de la vía de señalización MAPK, que, en el cáncer, se reconfigura para impulsar un crecimiento descontrolado. Atacando dos puntos críticos diferentes en la misma ‘cadena de dominó’ molecular ayuda a retrasar o detener el crecimiento del cáncer.

Pese a una excelente respuesta inicial al uso combinado de inhibidores de primera generación, alrededor del 50 % de los pacientes con melanoma con mutaciones BRAF recaen en un año. El cáncer adquiere resistencia a los fármacos, encontrando otras formas de reactivar la vía MAPK a través de varios mecanismos.

"La resistencia es un gran problema clínico porque ocurre en casi todos los pacientes con mutaciones en BRAF bajo terapia con inhibidores de BRAF/MEK. Existen pocas o ninguna alternativa terapéutica. Hay una necesidad urgente de comprender los diferentes mecanismos subyacentes y encontrar nuevas estrategias para abordar la constante evolución de la enfermedad", afirma el Dr. Francisco Aya Moreno, oncólogo que recientemente ha obtenido su doctorado en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

Un estudio publicado hoy en la revista Cell Reports explica uno de los mecanismos usados por el melanoma para desarrollar resistencia a los fármacos. En respuesta al tratamiento, los melanomas "rompen" partes de su gen BRAF, también conocido como una deleción genómica. Esto ayuda al tumor a crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que carecen de regiones a las que se dirigen los inhibidores de BRAF, reactivando la vía MAPK y haciendo que los fármacos sean menos eficaces. El hallazgo fue consistente en varios modelos de laboratorio y muestras tumorales de pacientes.

Los hallazgos son importantes porque se pensaba que los altBRAF se fabricaban a través de splicing, un proceso biológico que las células usan para sintetizar diferentes proteínas del mismo gen. El descubrimiento que indica que las deleciones genómicas, y no el splicing, son la causa de la creación de altBRAFs, cambia el enfoque de futuras estrategias terapéuticas.

"Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable. Saber que las deleciones genómicas son la causa abre nuevas vías para desarrollar terapias que podrían ayudar de forma más eficaz a los pacientes con mutaciones BRAF", explica el profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.

Inesperadamente, el estudio encontró las mismas deleciones genómicas en melanomas que aún no habían sido tratados con la combinación de fármacos. En otras palabras, los melanomas desarrollan, de forma natural, unos mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin estar expuestas a ellos. El hallazgo permite mejorar la eficacia de las terapias de primera línea, por ejemplo, identificando estos mecanismos de resistencia con cribajes genéticos.

Aún más sorprendente, el estudio también muestra que las deleciones genómicas podrían ser un mecanismo de oncogénesis y resistencia más extendido de lo que se creía. Aunque es poco común, los autores del estudio encontraron evidencia de deleciones genómicas en melanomas con un gen BRAF que funciona normalmente, así como en otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de mama, el cáncer de riñón y el cáncer de próstata.

Los hallazgos podrían extender la proporción de pacientes que se beneficien de tratamientos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico. "Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs. Los ensayos clínicos que evalúan su eficacia también deberían ampliarse para incluir a pacientes con melanoma con un gen BRAF que funcione normalmente, y posiblemente a otros tipos de cáncer que expresen altBRAFs", explica el Dr. Aya Moreno.

El Dr. Aya Moreno forma parte de la segunda cohorte del programa PhD4MD (programa de doctorado para médicos), un esfuerzo conjunto del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), el Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR). El programa fue diseñado para aprovechar la experiencia clínica de un médico e impulsar investigaciones fundamentales que beneficien a los pacientes.

"Ha sido inestimable la oportunidad de abordar esta investigación con la perspectiva de un médico y de un científico. Nos permitió descubrir no solo cómo los melanomas crean resistencia al tratamiento, sino también cómo este conocimiento podría conducir a terapias más eficaces para los pacientes. Esta fusión de diferentes conocimientos es vital para lograr un progreso real en nuestra lucha contra el cáncer", concluye el Dr. Aya Moreno.

El estudio ha sido liderado por Francisco Aya Moreno y codirigido por el profesor Juan Valcárcel del Centro de Regulación Genómica y la Dra. Ana Arance del IDIBAPS. También se ha llevado a cabo en colaboración con el grupo de investigación de Nuria López Bigas en el IRB Barcelona. Desde que finalizó su doctorado en el CRG, el Dr. Aya Moreno ha vuelto al servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona.

EN CATALÀ

El melanoma "trenca" gens per resistir a l'acció dels fàrmacs 

El melanoma produeix la majoria de les morts per càncer de pell. La incidència mundial continua augmentant i es necessiten tractaments nous i més eficaços per alleujar la càrrega sanitària de la malaltia. Un avenç important en els últims anys està en l'ús clínic de proves genètiques per buscar mutacions específiques i emprar fàrmacs dirigits a aquestes dianes terapèutiques per a un tractament més personalitzat i eficaç.

Al voltant d'1 de cada 2 pacients amb melanoma tindrà mutacions al gen BRAF. Aquest gen normalment produeix una proteïna que ajuda a controlar el creixement cel·lular, però les mutacions fan que les cèl·lules creixin i es divideixin sense control, cosa que passa en molts tipus diferents de càncer, però especialment en el melanoma.

El descobriment de les mutacions BRAF ha portat al desenvolupament de teràpies per inhibir la seva funció. En els últims deu anys, el tractament estàndard per al melanoma ha estat atacar simultàniament les mutacions BRAF i MEK. Aquests dos gens formen part de la via de senyalització MAPK, que, en el càncer, es reconfigura per impulsar un creixement descontrolat. Atacant dos punts crítics diferents en la mateixa 'cadena de dominó' molecular ajuda a retardar o aturar el creixement del càncer.

Malgrat una excel·lent resposta inicial a l'ús combinat d'inhibidors de primera generació, al voltant del 50 % dels pacients amb melanoma amb mutacions BRAF recauen en un any. El càncer adquireix resistència als fàrmacs, trobant altres formes de reactivar la via MAPK a través de diversos mecanismes. 
"La resistència és un gran problema clínic perquè passa en gairebé tots els pacients amb mutacions a BRAF en teràpia amb inhibidors de BRAF/MEK. Hi ha poques o cap alternativa terapèutica. Hi ha una necessitat urgent de comprendre els diferents mecanismes subjacents i trobar noves estratègies per abordar la constant evolució de la malaltia", afirma el Dr. Francisco Aya Moreno, oncòleg que recentment ha obtingut el seu doctorat al Centre de Regulació Genòmica (CRG) de Barcelona.

Un estudi publicat avui a la revista Cell Reports explica un dels mecanismes usats pel melanoma per desenvolupar resistència als fàrmacs. En resposta al tractament, els melanomes "trenquen" parts del seu gen BRAF, també conegut com una deleció genòmica. Això ajuda el tumor a crear versions alternatives de la proteïna (altBRAFs) que no tenen regions a les quals es dirigeixen els inhibidors de BRAF, reactivant la via MAPK i fent que els fàrmacs siguin menys eficaços. La troballa va ser consistent en diversos models de laboratori i mostres tumorals de pacients.

Les troballes són importants perquè es pensava que els altBRAF es fabricaven a través de l’splicing, un procés biològic que les cèl·lules fan servir per sintetitzar diferents proteïnes del mateix gen. El descobriment que indica que les delecions genòmiques, i no l'splicing, són la causa de la creació d'altBRAFs, canvia l'enfocament de futures estratègies terapèutiques.

"Durant anys, hem sabut que alguns pacients produeixen altBRAF i que aquests ajuden el càncer a resistir a l'acció dels fàrmacs, però no enteníem el mecanisme responsable. Saber que les delecions genòmiques són la causa obre noves vies per desenvolupar teràpies que podrien ajudar de forma més eficaç els pacients amb mutacions BRAF", explica el professor d’investigació ICREA Juan Valcárcel, coautor de l'estudi i investigador del Centre de Regulació Genòmica.

Inesperadament, l'estudi va trobar les mateixes delecions genòmiques en melanomes que encara no havien estat tractats amb la combinació de fàrmacs. En d’altres paraules, els melanomes desenvolupen, de forma natural, uns mecanismes que imiten la resistència als fàrmacs, fins i tot sense estar-hi exposades. La troballa permet millorar l'eficàcia de les teràpies de primera línia, per exemple, identificant aquests mecanismes de resistència amb cribratges genètics.

Encara més sorprenent, l'estudi també mostra que les delecions genòmiques podrien ser un mecanisme d'oncogènesi i resistència més estès del que es creia. Tot i que és poc comú, els autors de l'estudi van trobar evidència de delecions genòmiques en melanomes amb un gen BRAF que funciona normalment, així com en altres tipus de càncer, inclòs el càncer de pulmó de cèl·lules no petites, el càncer de mama, el càncer de ronyó i el càncer de pròstata.

Les troballes podrien estendre la proporció de pacients que es beneficiïn de tractaments que actualment es troben en desenvolupament clínic. "Hi ha una classe emergent de fàrmacs coneguts com a inhibidors RAF de segona generació. A diferència dels inhibidors de BRAF, aquests fàrmacs tenen un ampli espectre i, per tant, podrien inhibir la funció dels altBRAFs. Els assajos clínics que avaluen la seva eficàcia també s'haurien d'ampliar per incloure pacients amb melanoma amb un gen BRAF que funcioni normalment, i possiblement a altres tipus de càncer que expressin altBRAFs", explica el Dr. Aya Moreno.

El Dr. Aya Moreno forma part de la segona cohort del programa PhD4MD (programa de doctorat per a metges), un esforç conjunt del Centre de Regulació Genòmica (CRG), l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), l'Institut de Recerca Biomèdica August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i el Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR). El programa va ser dissenyat per aprofitar l'experiència clínica d'un metge i impulsar investigacions fonamentals que beneficiïn els pacients.

"Ha estat inestimable l'oportunitat d'abordar aquesta investigació amb la perspectiva d'un metge i d'un científic. Ens va permetre descobrir no només com els melanomes creen resistència al tractament, sinó també com aquest coneixement podria conduir a teràpies més eficaces per als pacients. Aquesta fusió de diferents coneixements és vital per aconseguir un progrés real en la nostra lluita contra el càncer", conclou el Dr. Aya Moreno.

L'estudi ha estat liderat per Francisco Aya Moreno i codirigit pel professor Juan Valcárcel del Centre de Regulació Genòmica i la Dra. Ana Arance de l’IDIBAPS. També s'ha dut a terme en col·laboració amb el grup de recerca de la Núria López Bigas a l'IRB Barcelona. Des que va finalitzar el seu doctorat al CRG, el Dr. Aya Moreno ha tornat al servei d'Oncologia Mèdica de l'Hospital Clínic de Barcelona.