Researchers at the Centre for Genomic Regulation and Vall d’Hebron Institute of Oncology have shown that the simultaneous inhibition of two different proteins may represent a new strategy for tackling triple-negative breast cancer, the most aggressive and drug-resistant form of breast cancer. The findings are published today in the journal EMBO Molecular Medicine.

Breast cancer is the most commonly diagnosed type of cancer and the fourth most common cause of cancer-related death in women, with more than two million cases worldwide and 685,000 deaths in the year 2020.

Around one in seven (15%) of these cases are a highly aggressive form of the disease known as triple-negative breast cancer. The prognosis for triple-negative breast cancer is poor. The disease is highly resistant to existing treatments because its cells lack the receptors that breast cancer drugs target.

The enzyme LOXL2 has recently been shown to drive the growth of triple-negative breast cancer. A team led by Dr. Sara Sdelci at the Centre for Genomic Regulation and Dr. Sandra Peiró, together with researchers in the Upper GI Cancer Translational Research Group at the Vall d’Hebron Institute of Oncology, carried out various analyses to assess the enzyme’s suitability as a biomarker that can predict treatment outcome.

They found that LOXL2 expression could only predict the outcomes of drugs which target the protein BRD4, a well-known driver of cancer. Driven by the intrigue of their findings, the researchers carried out further experiments to assess whether LOXL2 and BRD4 might be working together to help triple-negative breast cancer cells grow.

Various experimental lab techniques showed that LOXL2 interacts with a version of BRD4 inside the nucleus. The researchers demonstrated that this interaction changes the expression of genes and ultimately helps triple-negative breast cancer cells grow. Inhibiting both proteins at the same time disrupted these interactions and helped slow the growth of cancer in cell cultures (in vitro) and three separate mouse models (in vivo).

“Our deep dive into how triple-negative breast cancer cells grow at the molecular level have revealed a new mechanism which can be exploited for treatment purposes. It is exciting because a double strike strategy that targets both proteins could be combined with other treatments and transform triple-negative breast cancer from a disease with a very poor prognosis into one that is manageable,” says Dr. Laura Pascual Reguant, first author of the study and postdoctoral researcher at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona.

The findings have important implications for an experimental class of drugs known as BET inhibitors, which have shown some promise in tackling triple negative breast cancer. BET inhibitors work by compromising the function of BRD4, but have failed to pass the clinical trial stage because triple negative breast cancer cells acquire resistance. The authors of the study believe that simultaneous targeting both BRD4 and LOXL2 could help overcome this resistance. 

The next challenge will be finding how to safely and effectively target both proteins at once. One way is to combine existing inhibitors. Different versions of BRD4 are already being targeted by BET inhibitors in 30 different clinical trials, 5 of which are for triple negative breast cancer. LOXL2 inhibitors also exist, but their safety and efficacy in treating cancer has not been explored. The combination of both inhibitors has not been tested.

“More work needs to be done before our findings will benefit patients, but any progress in understanding the mechanisms of this highly aggressive disease is good news. As we continue to shed light on how triple-negative breast cancer grows, the health challenges it poses might be more tractable than we first thought,” concludes Dr. Sdelci. 

EN CASTELLANO

Una estrategia de ‘doble ataque’ frena el cáncer de mama resistente

Investigadoras del Centro de Regulación Genómica y del Vall d'Hebron Instituto de Oncología han demostrado que la inhibición simultánea de dos proteínas diferentes puede representar una nueva estrategia para hacer frente al cáncer de mama triple negativo, la forma de cáncer de mama más agresiva y resistente a los fármacos. Los hallazgos se publican hoy en la revista EMBO Molecular Medicine.

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más diagnosticado y la cuarta causa más común de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres, con más de dos millones de casos en todo el mundo y 685.000 muertes en el año 2020.

Alrededor de uno de cada siete (15%) de estos casos son una forma altamente agresiva de la enfermedad conocida como el cáncer de mama triple negativo. El pronóstico del cáncer de mama triple negativo es malo. La enfermedad es altamente resistente a los tratamientos existentes porque sus células carecen de los receptores a los que se dirigen los fármacos contra el cáncer de mama.

Recientemente, se ha demostrado que la enzima LOXL2 promueve el crecimiento del cáncer de mama triple negativo. Un equipo liderado por la Dra. Sara Sdelci, del Centro de Regulación Genómica, y la Dra. Sandra Peiró, junto con el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer Gastrointestinal No Colorrectal del Instituto de Oncología Vall d’Hebron, ha llevado a cabo varios análisis para evaluar la idoneidad de la enzima como biomarcador para predecir el éxito de tratamientos.

Descubrieron que la expresión de LOXL2 solo predice los resultados de fármacos que se dirigen a BRD4, una proteína que promueve el cáncer. Impulsadas por la intriga de sus hallazgos, las investigadoras llevaron a cabo más experimentos para evaluar si las proteínas LOXL2 y BRD4 podrían estar colaborando para ayudar a las células de cáncer de mama triple negativo a proliferar.

Varios experimentos demostraron que LOXL2 interacciona con una versión de BRD4 dentro del núcleo de las células. Las investigadoras también demostraron que esta interacción cambia la expresión de determinados genes que ayudan la proliferación de las células de cáncer de mama triple negativo. La inhibición de ambas proteínas al mismo tiempo interrumpió estas interacciones y ayudó a ralentizar el crecimiento del cáncer en cultivos celulares (in vitro) y en tres modelos diferentes de ratón (in vivo).

"Hemos profundizado a nivel molecular para entender como las células de cáncer de mama triple negativo crecen y hemos descubierto un nuevo mecanismo que puede explotarse con fines terapéuticos. Es emocionante, porque una estrategia de doble ataque dirigida a ambas proteínas podría combinarse con otros tratamientos y transformar el cáncer de mama triple negativo, pasando de ser una enfermedad con un pronóstico desfavorable a una controlable", afirma la Dra. Laura Pascual Reguant, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica, en Barcelona.

Los hallazgos tienen implicaciones importantes para una clase experimental de fármacos conocidos como inhibidores BET, que han demostrado resultados prometedores en la lucha contra el cáncer de mama triple negativo. Los inhibidores BET actúan comprometiendo la función de BRD4, pero no han logrado llegar a la clínica porque las células de cáncer de mama triple negativo adquieren resistencia al tratamiento. Las autoras del estudio creen que la modulación simultánea de BRD4 y LOXL2 podría ayudar a vencer esta resistencia.

El siguiente reto será encontrar la forma de dirigirse de forma segura y eficaz a ambas proteínas a la vez. Una posible estrategia es combinar inhibidores diferentes. Los inhibidores de BET ya están atacando diferentes versiones de BRD4 en 30 ensayos clínicos, 5 de los cuales son dirigidos al cáncer de mama triple negativo. También existen inhibidores de LOXL2, pero no se ha explorado su seguridad ni eficacia en el tratamiento del cáncer. La combinación de ambos inhibidores no ha sido probada.

"Falta más trabajo antes de que nuestros hallazgos beneficien a los pacientes, pero cualquier progreso en la comprensión de los mecanismos de esta enfermedad altamente agresiva es una buena noticia.  A medida que continuamos desvelando los mecanismos que explican cómo prolifera el cáncer de mama triple negativo, los desafíos en salud que se plantean podrían ser más manejables de lo que pensábamos", concluye la Dra. Sdelci. 

EN CATALÀ

Una estratègia de 'doble atac' frena el càncer de mama resistent 

Investigadores del Centre de Regulació Genòmica i del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia han demostrat que la inhibició simultània de dues proteïnes diferents pot representar una nova estratègia per fer front al càncer de mama triple negatiu, la forma de càncer de mama més agressiva i resistent als fàrmacs. Les troballes es publiquen avui a la revista EMBO Molecular Medicine.

El càncer de mama és el tipus de càncer més diagnosticat i la quarta causa més comú de mort relacionada amb el càncer en dones, amb més de dos milions de casos a tot el món i 685.000 defuncions l'any 2020.

Al voltant d'un de cada set (15%) d'aquests casos representen una forma altament agressiva de la malaltia coneguda com a càncer de mama triple negatiu. El pronòstic del càncer de mama triple negatiu és dolent. La malaltia és altament resistent als tractaments existents perquè les seves cèl·lules no tenen els receptors als quals es dirigeixen els fàrmacs contra el càncer de mama.

Recentment, s'ha demostrat que l'enzim LOXL2 promou la proliferació del càncer de mama triple negatiu. Un equip liderat per la Dra. Sara Sdelci, del Centre de Regulació Genòmica i la Dra. Sandra Peiró, juntament amb el Grup de Recerca Translacional del Càncer Gastrointestinal No Colorectal del Vall d'Hebron Institut d’Oncologia, ha dut a terme diversos anàlisis per avaluar la idoneïtat de l’enzim com a biomarcador per a predir l’èxit dels tractaments.

Van descobrir que l’expressió de LOXL2 només prediu els resultats d'una classe experimental de fàrmacs coneguts com a inhibidors de BET. Aquesta classe de fàrmacs es dirigeixen a la proteïna BRD4, un conegut promotor del càncer. Impulsades per la intriga de les seves troballes, les investigadores van dur a terme més experiments per avaluar si les proteïnes LOXL2 i BRD4 podrien estar col·laborant per ajudar les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu a proliferar.

Diverses tècniques experimentals de laboratori van demostrar que tant BRD4 com LOXL2 interactuen dins del nucli de les cèl·lules. Les investigadores van demostrar que aquesta interacció canvia l'expressió de determinats gens de tal manera que contribueixen a la proliferació de les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu. La inhibició d'ambdues proteïnes alhora va interrompre aquestes interaccions i va ajudar a alentir el creixement del càncer en cultius cel·lulars (in vitro) i en tres models diferents de ratolí (in vivo).

"Hem profunditzat a nivell molecular per entendre com les cèl·lules de càncer triple negatiu creixen i hem descobert un nou mecanisme que pot explotar-se amb finalitats terapèutiques. És emocionant, perquè una estratègia de doble atac dirigida a ambdues proteïnes podria combinar-se amb altres tractaments i transformar el càncer de mama triple negatiu, passant de ser una malaltia amb un pronòstic desfavorable a una de controlable", afirma la Dra.  Laura Pascual Reguant, primera autora de l’estudi i investigadora postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica, a Barcelona.

Els resultat tenen implicacions importants per a una classe experimental de fàrmacs coneguts com a inhibidors BET, que han demostrat resultats prometedors en la lluita contra el càncer de mama triple negatiu. Els inhibidors BET actuen comprometent la funció de BRD4, però no han arribat a la clínica perquè les cèl·lules de càncer de mama triple negatiu adquireixen resistència al tractament. Les autores de l’estudi creuen que la modulació simultània de BRD4 i LOXL2 podria ajudar a superar aquesta resistència.

El següent repte serà trobar la manera de dirigir-se de forma segura i eficaç a ambdues proteïnes alhora. Una possible estratègia és combinar inhibidors diferents. Els inhibidors de BET ja estan atacant diferents versions de BRD4 en 30 assajos clínics, 5 dels quals són dirigits al càncer de mama triple negatiu. També hi ha inhibidors de LOXL2, però no s'ha explorat la seva seguretat i eficàcia en el tractament del càncer. La combinació de tots dos inhibidors no ha estat provada.

"Es necessita més feina abans que les nostres troballes beneficiïn els pacients, però qualsevol progrés que permeti comprendre els mecanismes d'aquesta malaltia altament agressiva és una bona notícia. A mesura que continuem desvetllant els mecanismes que expliquen com prolifera el càncer de mama triple negatiu, els desafiaments en salut que es plantegen podrien ser més controlables del que pensàvem", conclou la Dra. Sara Sdelci.