Researchers at the University of Cologne and the Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona have discovered that cancer grows uniformly throughout its mass, rather than at the outer edges. The work, published today in the journal eLIFE, challenges decades-old assumptions about how the disease grows and spreads.

“We challenge the idea that a tumour is a ‘two-speed’ entity with rapidly dividing cells on the surface and slower activity in the core. Instead, we show they are uniformly growing masses, where every region is equally active and has the potential to harbour aggressive mutations,” says Dr. Donate Weghorn, co-corresponding author of the study and researcher at the Centre for Genomic Regulation in Barcelona.

“Our findings have implications for tumour evolution. The constant churn of cells dying and being replaced by new ones throughout the tumour volume gives cancer many opportunities for evolutionary innovations, such as escaping from immune surveillance,” explains Prof. Johannes Berg, co-corresponding author of the study and researcher at the University of Cologne.

For the last fifty years, researchers have hypothesised that tumours grow faster at their outer edges. Cancer cells on the surface are thought to have natural advantages compared to cells deep within. For example, peripheral cells have better access to nutrients and oxygen from surrounding healthy tissues. They can also get rid of their waste more easily.
As a tumour grows, its centre gets further and further away from the blood vessels in the area where it is growing. The cells in a tumour’s core get less and less oxygen and nutrients. The cells are also under more mechanical pressure, with compression limiting their ability to divide.

Despite this theory, the study found tumours grow throughout their mass. The researchers made the discovery thanks to spatial genomics, a technique used to study the genetic information of cells in their exact locations within a tissue. They obtained data from previous studies where hundreds of small samples were taken from different parts of liver tumours, both in two- and three-dimensional space. This provided a detailed map of the mutations throughout the tumour.

They looked at the mutations in each of the samples, and developed a method to measure the direction and spread of these mutations, allowing the researchers to calculate the angles between the positions of parent cells and their mutated offspring. In the surface growth model, these angles would point outwards. Instead, the researchers found the angles were spread evenly in all directions, showing uniform growth throughout the tumour.

The study also looked at how mutations were spread within the tumour. If cancer cells grew mostly at the edges, mutations would be more clustered. They found that mutations were spread out, suggesting that cells were dividing all over the tumour.

To validate their findings further, the researchers used computer simulations to create different virtual tumours, some with surface growth and others with volume growth. The researchers compared the patterns of mutations from the simulations to the patterns found in the real tumour data. They found that mutation patterns in the real tumours matched the patterns from the volume growth simulations but not the surface growth simulations.

One of the limitations of the study is that it focused on liver cancer, so the findings might not apply universally to all types of cancer. Another limitation is that the study mainly provides insights into the early stages of tumour growth, which might not fully capture the behaviour of larger or metastatic types of cancer.

“The emergence of mutants that confer resistance to therapy are an important aspect of clinical relevance. Our work focuses on early-stage tumour growth, but expanding the research to late-arising mutations can tell us more about those mutations and why they ultimately foil many therapeutic approaches,” concludes Dr. Berg.

EN CASTELLANO

El cáncer crece de manera uniforme en toda la masa tumoral

 Un equipo científico de la Universidad de Colonia y del Centro de Regulación Genómica (CRG) ha descubierto que el cáncer crece de manera uniforme en toda la masa tumoral y no exclusivamente en los bordes exteriores. El estudio, publicado en la revista eLIFE, desafía las ideas establecidas sobre la manera en que crece y se propaga la enfermedad.

"Cuestionamos la idea que establece que un tumor es una entidad de 'dos velocidades' con células que se dividen rápidamente en la superficie y que, simultáneamente, desarrollan una actividad más lenta en el núcleo. Mostramos que los tumores son masas de crecimiento uniforme, donde todas las regiones son igualmente activas y tienen el potencial de albergar mutaciones agresivas", afirma la Dra. Donate Weghorn, coautora del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica en Barcelona.

"Nuestros hallazgos tienen implicaciones para la evolución del tumor. La constante rotación de células que mueren y son reemplazadas por otras nuevas a lo largo del volumen tumoral brinda al cáncer muchas oportunidades para la innovación en términos evolutivos, como, por ejemplo, escapar de la vigilancia inmunológica", añade el profesor Johannes Berg, coautor del estudio e investigador de la Universidad de Colonia.

Durante los últimos cincuenta años, una de las hipótesis principales sobre la forma en que prolifera el cáncer afirmaba que los tumores crecían más rápido en su superficie. Esto es porque se creía que las células cancerosas en la periferia de un tumor tienen ventajas naturales en comparación con las células de su interior. Por ejemplo, las células periféricas tienen un mejor acceso a los nutrientes y al oxígeno de los tejidos sanos circundantes. También pueden deshacerse de sus desechos más fácilmente.

A medida que crece un tumor, su centro se aleja cada vez más de los vasos sanguíneos que lo nutren. Las células del núcleo de un tumor reciben cada vez menos oxígeno y nutrientes. Las células también están sometidas a una mayor presión mecánica, y la compresión limita su capacidad para dividirse.

Pero a pesar de esto, el estudio descubrió que el cáncer crece de manera uniforme a través de toda su masa tumoral. El descubrimiento fue posible gracias a la genómica espacial, una técnica utilizada para estudiar la información genética de las células en sus ubicaciones exactas dentro de un tejido. Obtuvieron datos de cientos de pequeñas muestras de diferentes partes de tumores hepáticos, tanto en un espacio bidimensional como tridimensional. Usaron los datos para crear un mapa detallado de las mutaciones en todo el tumor.

Usando el mapa, observaron las mutaciones en cada una de las muestras y desarrollaron un método para medir la dirección y la propagación de estas mutaciones. Esto permitió calcular los ángulos entre la posición original de una célula y la posición de todas las células descendientes. En el modelo de crecimiento periférico, estos ángulos apuntarían hacia afuera. Los autores del estudio encontraron lo contrario - los ángulos se extendían uniformemente en todas las direcciones, mostrando un crecimiento uniforme en todo el tumor.

El estudio también analizó cómo se propagaban las mutaciones dentro del tumor. Si las células cancerosas crecieran principalmente en los bordes exteriores, las mutaciones estarían más agrupadas, pero encontraron que estaban dispersas. Esto sugiere que las células se dividen por todo el tumor.

Para añadir un nivel adicional de validación a sus hallazgos, el estudio utilizó simulaciones computacionales para crear diferentes tumores virtuales, algunos con el modelo de crecimiento superficial y otros con el de crecimiento por volumen. Los investigadores compararon los patrones de mutaciones de las simulaciones con los patrones encontrados en los datos tumorales reales y vieron que coincidían con el modelo de crecimiento por volumen, y no con el modelo de crecimiento de superficie.

Una de las limitaciones del estudio es que se centró en el cáncer de hígado, por lo que los hallazgos podrían no tener una aplicación universal a todos los tipos de cáncer. El estudio también se limitó a observar las primeras etapas del crecimiento de la enfermedad. Es posible que no capturaran el comportamiento de los tipos de cáncer más avanzados o metastásicos.

"La aparición de mutantes que confieren resistencia a la terapia es un aspecto importante de relevancia clínica. Nuestro trabajo se centra en el crecimiento tumoral en fase temprana, pero ampliar la investigación a las mutaciones de aparición tardía puede decirnos más sobre esas mutaciones y por qué en última instancia frustran muchos enfoques terapéuticos", concluye el Dr. Berg.

EN CATALÀ

El càncer creix de manera uniforme en tota la massa tumoral

Un equip científic de la Universitat de Colònia i del Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, ha descobert que el càncer creix de manera uniforme en tota la massa tumoral, i no exclusivament a les vores exteriors. L’estudi, publicat a la revista eLIFE, desafia les idees establertes sobre la manera en què creix i es propaga la malaltia.

"Qüestionem la idea que estableix que un tumor és una entitat de 'dues velocitats' amb cèl·lules que es divideixen ràpidament a la superfície i que, simultàniament, desenvolupen una activitat més lenta al nucli. Mostrem que els tumors són masses de creixement uniforme, on totes les regions són igualment actives i tenen el potencial d'albergar mutacions agressives", afirma la Dra. Donate Weghorn, coautora de l’estudi i investigadora del Centre de Regulació Genòmica, a Barcelona.

"Les nostres troballes tenen implicacions per a l'evolució del tumor. La constant rotació de cèl·lules que moren i són reemplaçades per altres de noves al llarg del volum tumoral brinda al càncer moltes oportunitats per a la innovació en termes evolutius, com, per  exemple, escapar de la vigilància immunològica", afegeix el professor Johannes Berg, coautor de l'estudi i investigador de la Universitat de Colònia.

Durant els últims cinquanta anys, una de les hipòtesis principals sobre la forma en què prolifera el càncer afirmava que els tumors creixien més ràpid a la seva superfície. Es creia que les cèl·lules canceroses a la perifèria d'un tumor tenen avantatges naturals en comparació amb les cèl·lules del seu interior. Per exemple, les cèl·lules perifèriques tenen un millor accés als nutrients i a l'oxigen dels teixits sans circumdants. També es poden desfer de les seves deixalles més fàcilment.

A mesura que un tumor creix, el seu centre s'allunya cada vegada més dels vasos sanguinis que el nodreixen. Les cèl·lules del nucli d'un tumor reben cada vegada menys oxigen i nutrients. Les cèl·lules també estan sotmeses a una pressió mecànica més alta, i la compressió limita la seva capacitat per dividir-se.

Malgrat tot això, l'estudi va descobrir que el càncer creix de manera uniforme a través de tota la seva massa tumoral. El descobriment fou possible gràcies a la genòmica espacial, una tècnica utilitzada per estudiar la informació genètica de les cèl·lules en les seves ubicacions exactes dins d'un teixit. Van obtenir dades de centenars de petites mostres de diferents parts de tumors hepàtics, tant en un espai bidimensional com tridimensional. Van emprar les dades per crear un mapa detallat de les mutacions en tot el tumor.

Emprant el mapa, van observar les mutacions en cadascuna de les mostres i van desenvolupar un mètode per mesurar la direcció i la propagació d'aquestes mutacions. Això va permetre calcular els angles entre la posició original d’una cèl·lula i la posició de totes les cèl·lules descendents. En el model de creixement perifèric, aquests angles apuntarien cap enfora. Els autors de l’estudi es van trobar amb el contrari -els angles s'estenien uniformement en totes les direccions, mostrant un creixement uniforme en tot el tumor.

L'estudi també va analitzar com es propagaven les mutacions dins del tumor. Si les cèl·lules canceroses creixessin principalment a les vores, les mutacions estarien més agrupades, però van descobrir que es trobaven disperses. Això suggereix que les cèl·lules es divideixen per tot el tumor.

Per afegir un nivell addicional de validació a les seves troballes, l’estudi va utilitzar simulacions computacionals per crear diferents tumors virtuals, alguns amb el model de creixement superficial i d'altres amb el de creixement per volum. Els investigadors van comparar els patrons de mutacions de les simulacions amb els patrons trobats en les dades tumorals reals i es van adonar que coincidien amb el model de creixement per volum, i no amb el model de creixement de superfície.

Una de les limitacions de l'estudi és que es va centrar en el càncer de fetge, fet pel qual les troballes podrien no tenir una aplicació universal en tots els tipus de càncer. L’estudi també es limità a observar les primeres etapes del creixement de la malaltia. És possible que no capturessin el comportament dels tipus de càncer més avançats o metastàtics.

"L'aparició de mutants que confereixen resistència a la teràpia és un aspecte important de rellevància clínica. El nostre treball se centra en el creixement tumoral en fase primerenca, però ampliar la investigació a les mutacions d'aparició tardana pot dir-nos més sobre aquestes mutacions i per què en última instància frustren molts enfocaments terapèutics", conclou el Dr. Berg.